ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата);

1 таблетка содержит 0,75 мг, 1 мг или 4 мг такролимуса (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: гипромелоза; лактоза, моногидрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магния стеарат; винная кислота (Е 334); бутилгідрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Лекарственная форма.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

0,75 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

1 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «1» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

4 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты, ингибиторы кальциневрина. Код АТХ: L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольним белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальційзалежного ингибирования путей сигнальной трансдукции Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипции дискретного набора генов цитокинов.

Фармакодинамический эффект

Такролимус — высокоактивный иммуносупрессивным средство, активность которого доказана в ходе in vitro и in vivo экспериментов.

В частности, такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые главным образом отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активность Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Результаты клинических исследований такролимуса (препарата Енварсус) при приеме один раз в сутки

Трансплантация почки

Сравнивалась эффективность и безопасность препаратов Енварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF), кортикостероидами и антагонистом рецепторов IL-2 в качестве стандартной терапии в рамках рандомизированного двойного слепого исследования с двойным маскированием, проведенного с участием 543 пациентов, которые недавно перенесли трансплантацию почки.

Процент пациентов с одним или несколькими эпизодами клинически подозреваемых отторжений или отторжений, что лечились, за 360 дней исследования составил 13,8% в группе препарата Енварсус (N = 268) и 15,6% в группе препарата Програф (N = 275). Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки за 360 дней исследования составила 13,1% в группе препарата Енварсус (N = 268) и 13,5% в группе препарата Програф (N = 275). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный следствие, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие последующего наблюдения составила 18,3% в группе препарата Енварсус и 19,6% в группе препарата Програф. Разница между терапиями (Енварсус — Програф) составило -1,35% (доверительный интервал 95% [-7,94%, 5,27%]). Вызванные терапией побочные реакции с подробными последствиями зарегистрированные у 1,8% пациентов в группе препарата Енварсус и у 2,5% пациентов в группе препарата Програф.

Сравнивали эффективность и безопасность препаратов Енварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF) или мікофенолатом натрия (MPS) и кортикостероидами 324 стабильным пациентам после трансплантации почки. Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки за 360 дней исследования составила 1,2% в группе препарата Енварсус (N = 162) после перехода с препарата Програф в соотношении доз 1:0,7 (мг:мг) и 1,2% в группе дальнейшего применения препарата Програф (N = 162). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный следствие, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие последующего наблюдения, составила по 2,5% в группах препаратов Енварсус и Програф. Разница между терапиями (Енварсус — Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]). Показатели отсутствия эффективности, оцененные с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Енварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2,31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальными исходами зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Енварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф.

Трансплантация печени

Сравнивали фармакокинетику, эффективность и безопасность препаратов Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения, которые применяли в комбинации с кортикостероидами 117 пациентам после трансплантации печени, 88 из которых принимали препарат Енварсус. В ходе досліджнення de novo, при участии пациентов после недавней трансплантации печени, 29 участников принимали препарат Енварсус. Показатели развития подтвержденного биопсией острого отторжения за 360 дней исследования существенно не отличались между группами препарата Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения. Общая частота развития вызванных терапией побочных реакций с летальным исходом у пациентов, недавно перенесших трансплантацию, и у стабильных пациентов после трансплантации, существенно не отличалась между группами препарата Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биодоступность препарата Енварсус снижалась при пероральном применении лекарственного средства после приема пищи; степень абсорбции уменьшался на 55%, а максимальная концентрация в плазме уменьшалась на 22% в случае применения препарата сразу после приема пищи с высоким содержанием жиров. Итак, Енварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции.

Было доказано, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Имеющийся такролимус обычно быстро абсорбируется. Енварсус является лекарственной форме пролонгированного действия такролимуса, что обеспечивает более широкий профиль пероральной абсорбции при среднем времени достижения максимальной концентрации в крови (Смакс) около 6 часов (tмакс) в равновесном состоянии.

Абсорбция является переменной величиной и средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов 6-43%). Биодоступность при пероральном применении приблизительно на 40% выше у препарата Енварсус по сравнению с такой же дозой лекарственной формы с немедленным высвобождением такролимуса (Програф) у пациентов после трансплантации почки.

Более высокое значение Ссреди (-50%), пониженное колебания между пиковой и остаточной концентрацией (Смаксмин) и более длительный Тмакс установленные для препарата Енварсус по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения такролимуса (Програф) и лекарственной формой такролимуса для приема один раз в сутки (Адваграф). Средние значения для Смакс, степени процентного колебания и процентного степени смещения были существенно ниже после приема таблеток Енварсус.

Существует сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата Енварсус в нерозведеній крови при достижении равновесного состояния. Мониторинг минимальных уровней в нерозведеній крови позволяет достоверно оценить системное влияние препарата.

Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.

Распределение

В организме человека распределение такролимуса после внутривенной инфузии можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, в результате чего соотношение концентраций в нерозведеній крови/плазме составляет 20:1. В плазме такролимус в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками плазмы, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основании концентраций в плазме составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Биотрансформация

Такролимус широко метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450-3А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. Только один из них показал иммуносупрессивную активность in vitro, схожее с такролимусом. Другие метаболиты обладают лишь слабой или нулевой імуносупресивною активностью. В системном кровообращении имеющийся только один неактивный метаболит в низких концентрациях. Следовательно, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Вывод

Такролимус — вещество с низьком клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, определенный на основании концентраций в нерозведеній крови, составил 2,25 л/час. У взрослых пациентов после трансплантации печени, почки и сердца полученные значения составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. Такие факторы как низкие уровни гематокрита и белка, что приводит к увеличению несвязанной фракции такролимуса или повышение кортикостероид-индуцированного метаболизма, считаются ответственными за более высокий клиренс после трансплантации.

Такролимус характеризуется длительным и переменным периодом полувыведения. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в нерозведеній крови составляет около 30 часов. После внутривенного введения и перорального приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится с фекалиями. Приблизительно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до вывода; причем основным путем выведения является желчь.

Доклинические данные по безопасности

Почки и поджелудочная железа были первичными органами, которые изучались в исследованиях токсичности, проведенных на крысах и бабуїнах. У крыс, такролимус вызвал токсические эффекты на нервную систему и глаза. Оборотные кардиотоксические эффекты наблюдались у кроликов после внутривенного введения такролимуса. Ембріофетальна токсичность наблюдалась у крыс и кроликов и была ограничена дозами, которые вызвали значительное токсическое воздействие на материнский организм животных. У крыс, женская репродуктивная функция, включая роды, была нарушена при токсических дозах и у потомства было выявлено снижены массу тела, жизнеспособность и рост при рождении. У крыс наблюдался отрицательный эффект такролимуса на мужскую фертильность уменьшением количества сперматозоидов и их подвижностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Гиперчувствительность к другим макролидам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Системно доступен такролимус метаболизируется печеночным CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленной інгібуючою или індукуючою действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровни такролимуса в крови, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прекратить прием или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4, что потенциально приводящих к увеличению уровня такролимуса в крови

Для следующих веществ клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролідним антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы вируса гепатита С (HCV) (например телапревір, боцепревір). Одновременное использование этих веществ может потребовать уменьшения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови, в основном, вызвано увеличением биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражен.

Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозаміцином, нифедипином, нікардипіном, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенітоїн, миконазол, мидазолам, нілвадипін, норэтистерон, хинидин, тамоксифен и (триацетил)олеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, тем самым, увеличить концентрации такролимуса в нерозведеній крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящих к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое сродство к белкам плазмы (например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включающие взаимодействия с прокінетичними лекарственными средствами (такими как метоклопрамид и цизаприд), циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимуса в крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие вещества:

  • Взаимодействия, при которых может потребоваться увеличение дозы такролимуса практически для всех пациентов, наблюдавшихся с рифампицином, фенитоином и лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum). Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Доказано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.
  • Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови.
  • Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус — известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может наблюдаться синергический/дополнительный нефротоксическое влияние. Из этих причин, комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Было показано, что такролимус приводит к повышению уровня фенитоина в крови.

Так как такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

Данные о взаимодействии между такролимусом и статинами ограничены. Клинические данные подтверждают, что фармакокинетика статинов в значительной мере не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредных последствий

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может усилить эти эффекты (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только на взрослых.

Особенности применения.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, неумышленного или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, которые могут быть следствием недостаточного или избыточного действия такролимуса. Пациентам следует назначать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах и режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Клинические исследования относительно терапии отторжения алотрансплантату, устойчивого к лечению другими препаратами иммуносупрессивного действия, у взрослых пациентов для лекарственной формы пролонгированного действия препарата Енварсус не проводились.

Нет клинических данных относительно профилактики отторжения трансплантата у взрослых реципиентов алотрансплантату сердца, легких, поджелудочной железы или кишечника для препарата Енварсус.

В начальном посттрансплантаційному периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: ад, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагуляційна способность и уровень белка в плазме. При наличии клинически значимых изменений, следует рассмотреть возможность коррекции иммуносупрессивной терапии.

При комбинированном применении веществ с потенциальными взаимодействиями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например телапревір, боцепревір, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин или рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении препарата Енварсус следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентраций обоих веществ в крови и снижение терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема высокого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксической действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию и вакцинация может быть менее эффективна при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является важным медицинским осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни или серьезного заболевания, поэтому соответствующее лечение следует назначить немедленно после появления подозреваемых симптомов или признаков.

Поскольку при диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться, рекомендуется проводить дополнительный мониторинг концентраций такролимуса в крови при развитии диареи.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. Большинство случаев имели обратный характер и развивались тогда, когда остаточные концентрации такролимуса в крови намного превышали максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск развития клинических проявлений, относятся: предварительное заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия или отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (например сначала через 3 месяца и потом через 9-12 месяцев), необходимо проводить такие процедуры, как ехокардіографічний или ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Енварсус или замены препарата на другой імуносупресант. Такролимус может удлинять интервал QT, однако, в настоящее время нет достаточных доказательств того, что препарат вызывает Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым синдромом удлинения интервала QT.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

Установлено, что у пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация иммуносупрессоров, таких как антилімфоцитарні антитела (например базиліксимаб, даклізумаб), повышает риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барра). Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Енварсус необходимо проводить серологическое исследование определение EBV-VCA. На протяжении лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестный (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Енварсус, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможно развитие нефропатии, обусловленной ВК-вирусами, и мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ), обусловленной JC-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высоким общим імуносупресивним нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постеріорної энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведения соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (IEA). У всех пациентов сообщались факторы риска IEA, такие как инфекция парвовірусу В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата пациентам не европеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например при ретрансплантації, наличии панели реактивных антител, PRA) ограничен.

Пациентам с тяжелым поражением печени может быть необходимо снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Енварсус содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбции глюкозо-галактозы не следует применять данный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту. Ограниченные данные реципиентов после трансплантации органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на течение и последствия беременности при применении такролимуса в сравнении с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако, были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива, и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. В случае внутриутробного воздействия рекомендуется обеспечить контроль развития потенциальных нежелательных явлений у новорожденного (в частности действие на почки). Существует риск возникновения преждевременных родов (

Кормление грудью

Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное воздействие на новорожденного невозможно, женщинам, которые принимают препарат Енварсус, следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

У крыс отмечался негативное влияние такролимуса на фертильность самцов в виде снижения числа сперматозоидов и их подвижности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Енварсус имеет минимальное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять препарат Енварсус одновременно с алкоголем.

Исследований по оценке воздействия такролимуса (препарата Енварсус) на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Енварсус — лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально один раз в сутки. Терапия лекарственным средством Енварсус требует тщательного контроля персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации, могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии.

Случайная, нечаянная или неконтролируемая замена лекарственной формы такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличение случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или избыточной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; изменения в лекарственной форме и режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо проводить терапевтический мониторинг лекарственного средства и коррекции дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Дозировка

Приведенные ниже рекомендуемые начальные дозы представлены исключительно для справки. В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Енварсус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировку следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценке риска отторжения и переносимости препарата Енварсус у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня лекарственного средства в крови (см. ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, корректировки режима дозирования препарата Енварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации.

Для профилактики отторжения трансплантата следует постоянно поддерживать иммуносупрессию; следовательно, невозможно установить ограничения по продолжительности пероральной терапии.

В послеоперационный период дозы препарата Енварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапию препаратом Енварсус следует начинать с дозы 0,17 мг/кг/сутки один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Терапию препаратом Енварсус следует начинать с дозы 0,11-0,13 мг/кг/сутки один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.

Конверсия пациентов, принимавших Програф или Адваграф на Енварсус — пациенты после трансплантации аллотрансплантата

Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата, с препарата Програф (немедленного высвобождения) два раза в сутки или Адваграф (один раз в сутки) на Енварсус один раз в сутки, требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1:0,7 (мг:мг), а следовательно поддерживающая доза препарата Енварсус должна быть на 30% меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Енварсус следует применять утром.

У стабильных пациентов конвертированных из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (два раза в сутки) на Енварсус (один раз в сутки) в соотношении 1:0,7 (мг:мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) была схожа с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношение между минимальными уровнями такролимуса (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) при приеме препарата Енварсус были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных из препарата Адваграф на Енварсус не проводилось; однако, данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии с препарата Програф на Енварсус.

При переходе с препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например Програф, капсулы) или из препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия, на Енварсус, следует измерять минимальные уровни конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержки одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза для достижения минимальных целевых уровней.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение комбинированной терапии, включающей циклоспорин и такролимус, не рекомендуется. Терапию Енварсусом необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина.

Лечение отторжения аллотрансплантата

Для лечения случаев отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной кортикостероїдною терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности, например тяжелых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы препарата Енварсус.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени

Для перехода от других иммуносупрессивных средств на Енварсус один раз в сутки, лечение следует начинать с начальных пероральных доз, что рекомендуются при трансплантации почки или печени, соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

Выбор дозы должен базироваться на результатах клинической оценке риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в нерозведеній крови.

С целью оптимизации дозирования используются несколько иммунных методов для определения концентраций такролимуса в нерозведеній крови. Сравнение данных относительно концентраций, которые опубликованы в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний методов количественного определения, что применялись. В современной клинической практике концентрацию в нерозведеній крови контролируют при помощи методов імуноаналізу. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса и системной экспозицией (AUC0-24) связаны между собой и не отличаются между лекарственными формами с немедленным высвобождением и препаратом Енварсус.

В течение посттрансплантаційного периода следует контролировать минимальные уровни такролимуса в крови. Минимальные уровни такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема дозы препарата Енварсус, непосредственно перед приемом следующей дозы. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса и крови после смены препаратов такролимуса, изменения дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с веществами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в нерозведеній крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Периодичность контроля уровней в крови обусловлена клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом после корректировки режима дозирования препарата Енварсус может потребоваться несколько дней для достижения целевой равновесной концентрации.

Согласно данных клинических исследований в большинстве случаев лечения пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации препарата в нерозведеній крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в нерозведеній крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и 5-15 нг/мл при дальнейшей поддерживающей терапии.

Особая группа пациентов

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса (см. раздел «Фармакокинетика»), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако, в связи с нефротоксичним потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса

По сравнению с представителями европеоидной расы, чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза такролимуса для достижения аналогичных уровней препарата в крови. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза на сутки, на Енварсус, в соотношении 1:0,85 (мг:мг).

Пол

Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы для достижения одинаковых уровней препарата в крови.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

На данный момент нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется корректировка дозы.

Метод применения

Енварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения один раз в сутки. Суточную дозу препарата Енварсус для перорального применения следует принимать один раз в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, что не предназначен для применения. Таблетки следует принимать целыми, запивая жидкостью (предпочтительно водой), сразу после извлечения из блистера. Енварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Енварсус не является взаимозаменяемым другими имеющимися препаратами, содержащие такролимус (немедленного высвобождения или пролонгированного действия), в одинаковых дозах.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Енварсус для детей в возрасте до 18 лет не установлена. Сведения отсутствуют.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время не существует специфических антидотов к терапии такролимусом. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови были эффективны гемофильтрация или діафільтрація для уменьшения токсичных концентраций. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Однако, следует отметить, что непосредственный опыт лечения передозировки препаратом Енварсус отсутствует.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности

Профиль нежелательных реакций, связанный с применением имуносупресантив, часто трудно установить из-за основное заболевание и одновременное использование нескольких лекарственных средств. Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались у > 10% пациентов) есть тремор, почечная недостаточность, гипергликемическая состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до

Инфекции и инвазии

Согласно имеющихся данных для других потенциально иммуносупрессивных агентов пациенты, принимающие такролимус, часто подвержены повышенному риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Ход уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус, сообщалось о нефропатію, ассоциированной с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатії (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнені (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и злокачественные новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра, и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях анализа эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемическая состояния, гиперкалиемия.

Часто: анорексия, метаболический ацидоз, нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезії, нарушение почерка.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов глаз

Часто: расстройства со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Со стороны сердечной системы

Часто: ишемические нарушения коронарной артерии, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, патологические изменения на ЭКГ, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение, нарушение сердечного ритма и пульса.

Редко: перикардиальный екссудат.

Очень редко: патологические показатели на ехокардіограмі.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспалительные процессы.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, чувство вздутия и растяжения в животе, жидкие испражнения.

Нечасто: острый и хронический панкреатит, перитонит, повышенный уровень амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокісти поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: нарушение функции печени.

Часто: нарушения со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: венооклюзивні заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции, повышение уровня щелочной фосфатазы и крови, увеличение массы тела.

Нечасто: снижение массы тела, гриппоподобный синдром, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, состояние возбуждения, появление необычных ощущений, функциональная недостаточность многих органов, чувство давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайная, нечаянная или неконтролируемая замена препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о нескольких сопутствующих случаев отторжения трансплантата.

Клинические исследования пациентов после трансплантации почки, принимавших препарат Енварсус, показали, что наиболее частыми побочными реакциями (как минимум у 2% пациентов) были тремор, сахарный диабет, повышенный уровень креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, инфекция ВК-вируса, почечная недостаточность, диарея, реакции токсичности по отношению к других веществ и токсическая нефропатия, которые являются известными явлениями в соответствующих популяциях пациентов, проходящих імуносупресивне лечения. В целом, не установлено существенных различий между нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата Енварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).

Среди наиболее частых побочных реакций (по меньшей мере у 2% пациентов) в рамках клинических исследований у пациентов после трансплантации печени, которые применяли препарат Енварсус, были тремор, головная боль, усталость, гиперкалиемия, гипертензия, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в крови, головокружение, гепатит С, судороги мышц, дерматомикоз, лейкопения, синуситы и инфекции верхних дыхательных путей, которые являются известными явлениями и случаются в соответствующей популяции пациентов, проходящих імуносупресивне лечения. Как и в случае с побочными реакциями, связанными с приемом препарата Енварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

30 месяцев.

После открытия пакета из алюминиевой фольги хранить 45 дней.

Условия хранения.

Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги; по 1, 2 или 3 пакета в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского применения.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Роттендорф Фарма ГмбХ / Rottendorf Pharma GmbH.

К'єзі Фармацеутиці С.п.А. / Chiesi Farmaceutici S. p.A..

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Еннігерло, Германия / Ostenfelder Штрассе 51-61, 59320 Ennigerloh, Germany.

Виа Сан Леонардо 96, 43122, Parma, Италия / Via San Leonardo 96 — 43122, Parma, Italy.

ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.