ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2017-07-04 г. № 761. Г.п. № RU/6439/01/01

Состав

действующее вещество: etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, полиэтиленгликоль 300, кислота лимонная, моногидрат, полисорбат 80, этанол 96%, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Производные подофиллотоксина.

Код АТХ L01C B01.

Клинические характеристики

Показания

  • Мелкоклеточный рак легких.
  • Несеміномна карцинома яичка.
  • Острый мієломоноцитарний и мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии в случае неэффективности индукционной терапии.
  • Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реіндукційна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого мієлоцитарного лейкоза, а также индукционная и реіндукційна терапия хоріокарцином.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к этопозида или к другим компонентам препарата.
  • Тяжелые нарушения функции печени.
  • Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
  • Выраженное угнетение функции костного мозга.
  • Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутрішньопорожнинно (в плевральную, брюшную или другие полости).
  • Острые инфекции.

Способ применения и дозы

Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2–0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Затем разведенный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение

5 дней подряд. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется согласно приведенным ниже рекомендациям.

Клиренс креатинина Процент стандартной дозы
>50 мл/мин 100%
15-50 мл/мин 75%
<15 мл/мин Лечение этопозидом противопоказано

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолімітуючими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии епіподофілотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, которые получали епіподофілотоксини, была короткой (в среднем 32 месяца).

Изменения со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов — через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III-го или IV-й степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопресорними агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В единичных случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав препарата.

Метаболические нарушения: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги, спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, изменения вкуса, онемение конечностей, головная боль, транзиторная слепота.

Изменения со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца, патологические изменения на электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: артериальная гипотензия в случае очень быстрого введения препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Редко могут быть артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата), флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота; диарея, анорексия, боль в области живота, запор, эзофагит, стоматит, включая язвенный стоматит.

Гепатобилиарные расстройства: повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровней аспартат-аминотрансферазы, аланин-аминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, кожные высыпания, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, зуд, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возврат симтомів лучевого дерматита.

Изменения со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня азота мочевины и креатинина, боль в пояснице.

Репродуктивные нарушения: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Передозировка

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м2 поверхности тела в течение трех дней повлекло тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелые гепатотоксические эффекты и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Специфический антидот этопозида неизвестный. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Во время лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям недостаточно изучены.

Учитывая ограниченный опыт применения препарата детям, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Особенности применения

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл через риск образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.

Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови, проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм3, а тромбоцитов — менее 50000/мм3 лечение необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм3, тромбоцитов — > 100000/мм3). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, этопозид применяется в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможны анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и рвота отмечаются у 30-40% пациентов. Применение антиеметиків позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.

В редких случаях у пациентов, которые лечились этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелімфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида >2000 мг/м2 поверхности тела.

В составе препарата Этопозид-Мили содержится спирт. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 3 лет из-за риска развития метаболического ацидоза.

Этопозид является мутагенним и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксичну действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Поскольку этопозид может вызвать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Этопозид может усиливать цитотоксическую и мієлосупресивну действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывания этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, которые ингибируют активность фосфатазы (например левамизола гидрохлоридом), отсутствует.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может повлечь развитие тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которая в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоізомерази II (фермент, который разрезает ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двониткові разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофілотоксинів, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная інтеріндивідуальна вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении отвечает біекспоненційній двухкамерной модели. Период напіврозподілу в первой фазе составляет приблизительно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе — от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Примерно 45% дозы выводится с мочой, две трети от этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или немного желтоватого цвета раствор;

Несовместимость.

Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН >8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнітрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Этопозид-Мили 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий в стеклянных флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200 мг/10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель. Венус Ремедіс Лимитед, Индия.

Местонахождение

Хил-Топ Индустриал Эстейт, Неар ЕРІР, Джармаджарі, Бадди, Діст. Солан, Н.Г. Индия.

Заявитель

Мили Хелскере Лимитед, Великобритания.

Местонахождение

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон WC1V 6AY.