ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2017-05-25 г. № 564. Г.п. № RU/11463/01/01, UA/11463/01/02

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ефавірензу 50 мг, 100 мг, 200 мг или 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, гідроксипропіл целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, система для нанесения пленочного покрытия — опадрі желтый (гипромеллоза (E464), титана диоксин (E171), поли этиленгликоль 400, железа оксид желтый (172) и железа оксид красный (172)).

Лекарственная форма

Таблетки покрытые оболочкой.

Основные физико–химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, персикового цвета с надписью:

  • «1X» с одной стороны и «М» — с другой — для дозы 50 мг;
  • «2X» с одной стороны и «М» — с другой — для дозы 100 мг;
  • «3X» с одной стороны и «М» — с другой — для дозы 200 мг;
  • «М109» с одной стороны и без надписи — с другой — для дозы 600 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТС

J05A G03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фармакодинамические эффекты

Механизм действия. Эфавиренц представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренца, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудина лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в диапазоне от 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренца в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазі на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазі была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей устойчивости к эфавиренца в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (ДО103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающей 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещений аминокислот в обратной транскриптазі.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптазі в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалась существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренца в комбинации с індинавіром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получающих эфавиренц без выраженной вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазі на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазі, связана с устойчивостью к эфавиренца, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применялись в комбинации с эфавиренцом.

Перекрестная резистентность: Профили перекрестной резистентности эфавиренца, невирапина и делавірдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости к всех трех ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавірдинстійких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавиренцом и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазі на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавиренцом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренца, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавиренца, оказались также устойчивыми к невирапину и делавірдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазі. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренцом три изоляты остались чувствительными к эфавиренца на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавірдину.

Перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавиренцом и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты

Контролируемых исследований применения эфавиренца больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с числом CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или раньше принимали ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабін, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно в 1 год, во время которых эфавиренц применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследования 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренца составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренцом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренца. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. На сегодня проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором принимают участие 57 детей в возрасте 3-16 лет, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренца в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренца была эквивалентна 600 мг (рассчитана согласно возраста и массы тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60% (95%, Др.И. 47, 72) и 53% (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD 4-клеток увеличилось на б3 ± 34,5 клеток/мм3 по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответа у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренца в плазме крови l,6-9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличение Смах и площади под кривой «концентрация-время» отмечалось при дозировке до 1600 мг; пропорциональной зависимости от степени увеличения дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменился после многократного приема препарата, и устойчивые концентрации в плазме достигались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация-время» имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax составляла 12.9 ± 3.7 мкМ (29%) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (C. V.))], стойка Cmin составляла 5,6 ± 3,2 мкМ (57%), а площадь под кривой «концентрация-время» составила 184 ± 73 мкМ/час (40%).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax после однократного приема эфавиренца в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28% (90% ДИ: 22 — 33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно, когда таблетки принимались вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренц имеет высокую способность связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99,5–99,75%). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение минимум одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренца в плазме.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренц превращается в гідроксильовані производные, образовавшиеся из гидроксильных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронізацією. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что СУР3А4 и СУР2В6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренц не інгібував СУР2Е1 и інгібував СУР206 и СУР1А2 только при концентрациях, намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренца в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом изофермента СУР2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренца.

Было обнаружено, что эфавиренц индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже), и более короткий предельный период полувыведения — 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч).

Вывод. Эфавиренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, который составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренца и менее 1% дозы эфавиренца выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью) отмечался больший в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. У 49 детей, которые получают дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренца (доза рассчитана согласно возраста и массы тела), стойка Cmax составляла 14,1 мкМ, стойка Cmin составляла 5,6 мкМ и площадь под кривой «концентрация-время» составила 216 мкМ/час. Фармакокинетика эфавиренца у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренца. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавиренца, однако любой пониженной переносимости эфавиренца у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.

Клинические характеристики

Показания

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.
  • Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью).
  • Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), поскольку конкурирования эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или угнетение дыхания).
  • Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Эфавиренц является in-vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренца с другими препаратами, которые являются субстратами для этих ферментов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренц может быть индуктором СУР2С19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось in vitro и общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не определен.

Действие эфавиренца может повыситься с одновременным применением медицинских препаратов (например ритонавира) или с пищей (например грейпфрутовым соком), который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, которые индуцируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации ефавіренца в плазме.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к совместного применения:

Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой (St John's wort) — (Hypericum perforatum)

Сопутствующее применение эфавиренца и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренца в плазме при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией метаболізуючих энзимов препарата и/или транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренца. Уровень эфавиренца может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренца.

Індукуючий эффект зверобоя может продолжаться меньше 2 недели после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия эфавиренца с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровірусними медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление указано как «», уменьшения как «↓», без изменений как ««» и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или «через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавиренцом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза) Влияние на концентрацию препарата Среднее относительное изменение AUC, Смах, Cmin с доверительными интервалами по их наявностіа (механизм) Рекомендация относительно соединенного введения с эфавиренцом
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННУЮ СРЕДСТВА
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/эфавиренц (400 мг один раз в сутки/100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды):

AUC: « (от ↓9 до 10)

Смах: 17%* (от 8 до 27)

Cmin: ↓42%* (от ↓31 до ↓51)

Эфавиренц не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавиренцом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира соответственно до 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль.
Атазанавир/ритонавир/эфавиренц (400 мг один раз в сутки/200 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды):

AUC: « */** (от ↓10 до 26)

Смах: « */** (от ↓5 до 26)

Cmin: 12%*/** (от ↓16 ↓49)

(индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренца. Это уменьшение Cmin атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира.

** на основании результатов предварительного сравнения.

Дарунавир/ритонавир/эфавиренц (300 мг дважды в сутки*/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

*ниже, чем рекомендуемые дозы, схожие результаты ожидаются при рекомендованных дозах.

Дарунавир:

AUC: ↓13%

Смах: ↓31%

Cmin: ↓15%

(индукция CYP3A4)

Эфавиренц:

AUC: 21%

Смах: 17%

Cmin: 15%

(торможение CYP3A4)

Эфавиренц в сочетании с дарунавіром/ритонавиром

800/100 мг один раз в сутки может приводить к субоптимальной Cmin дарунавіру. Если эфавиренц нужно применять в комбинации с дарунавіром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью.

Фосампренавір/ритонавир/ эфавиренц (700 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки) Клинически незначительная фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не нужна.
Фосампренавір/нелфинавир/ эфавиренц Взаимодействие не изучали Коррекция дозы не нужна.
Фосампренавір/саквинавир/

эфавиренц

Взаимодействие не изучали Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.
Индинавир/эфавиренц (800 мг через каждые 8 часов / 200 мг один раз в сутки) Индинавир:

AUC: ↓31% (от ↓8 до 47)

Cmin: ↓40%

Похоже уменьшения системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавиренцом по 600 мг ежедневно. (индукция CYP3A4)

Эфавиренц:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако нужно учитывать степень наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия

при выборе схемы, в состав которой входит как эфавиренц, так и индинавир.

При введении эфавиренца вместе с індинавіром или індинавіром / ритонавиром коррекция дозы не нужна.

Индинавир/ритонавир/эфавиренц (800 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки) Индинавир:

AUC: ↓25% (от ↓16 до 32)b

Смах: ↓17% (от ↓6 до 26)b

Cmin: ↓50% (от ↓40 ↓59)b

Эфавиренц:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Среднегеометрическая величина Cmin для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавиренцом была выше чем средняя предварительная величина Cmin (0,15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренца в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев.

Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора /эфавиренц

Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ эфавиренц

(400/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

(500/125 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

Значительное снижение системного действия лопінавіру.

Концентрация лопінавіру:

↓30-40%

Концентрация лопінавіру: подобна концентрации лопінавіру / ритона веру в дозе 400/100 мг дважды в сутки без эфавиренца

При соединенном применении эфавиренца нужно увеличивать дозы лопінавіру/ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33% (4 капсулы /~6,5 мл дважды в сутки вместо 3 капсул/5 мл дважды в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточным для некоторых пациентов.

При введении вместе с эфавиренцом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопінавіру/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг дважды в сутки.

Нелфинавир/эфавиренц (750 мг через каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки) Нелфинавир:

AUC: 20%(от 8 до 34)

Смах: 21%(от 10 до 33)

Такая комбинация хорошо переносилась.

Коррекция дозы не нужна.
Ритонавир/эфавиренц

(500 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

Ритонавир:

AUC утром: 18%(от 6 до 33)

AUC вечером: «

Смах утром: 24%(от 12 до 38)

Смах вечером: «

Cmin утром: 42% (от 9 до 86)b

Cmin вечером: 24% (от 3 до 50)b

Эфавиренц:

AUC: 21% (от 10 до 34)

Смах: 14% (от 4 до 26)

Cmin: 25% (от ↓7 ↓46)b

(торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма)

Когда введении эфавиренца вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени).

Достаточные данные о переносимости эфавиренца в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) отсутствуют.

При применении эфавиренца вместе с ритонавиром в низкой дозе нужно учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавиренцом, через возможном фармакодинамическом взаимодействии.
Саквинавир/ритонавир /эфавиренц Взаимодействие не изучали. Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации относительно дозы. Использовать эфавиренц в сочетании с саквинавиром, как единственным ингибитором протеазы, не рекомендуется.
Антагонист хемокінового рецептора CCR5
Маравирок/эфавиренц (100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки) Маравирок:

AUC12: ↓45%(от ↓38 до ↓51)

Смах: ↓ 51% (от ↓37 ↓62)

Концентрацию эфавиренца не определяли, никакие эффекты не ожидается.

Информацию в отношении лекарственных средств, в которых содержится маравирок.
Ингибитор переноса цепи інтегразою
Ралтегравир/эфавиренц (400 мг один раз в сутки / — ) Ралтегравир:

AUC: ↓ 36%

C12: ↓ 21%

Cmax: ↓36% (индукция UGT1A1)

Коррекция дозы ралтегравіру не нужна.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы /эфавиренц Специальные исследования для эфавиренца в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились за исключением ламівудину, зидовудина и тенофовіру, дизопроксилу фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем эфавиренц, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма. Коррекция дозы не нужна.
Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным в отношении эффективности и безопасности, то эфавиренц не рекомендуется вводить вместе с другим ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы.
Противовирусные препараты для лечения гепатита С
Боцепревір/эфавиренц

(800 мг 3 раза в сутки/600 мг

1 раз в сутки)

Боцепревір: AUC: ↔ 19%* Смах: « 8% Cmin: ↓ 44%

Эфавиренц: AUC: ↔ 20%

Смах: ↔ 11% (индукция CYP3A — эффект боцепревіру) * 0-8 часов

Отсутствие эффекта (↔) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤20% или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤25%.

Концентрация боцепревіру в плазме крови уменьшилась после применения с эфавиренцом.

Наблюдения снижение концентрации боцепревіру в плазме, что является клиническим следствием этого, не было оценено напрямую.

Телапревір/эфавиренц

(1,125 мг через каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки)

Телапревір (в отношении к 750 мг через каждые 8 часов):

AUC: ↓ 18% (↓ 8 — ↓ 27)

Смах: ↓ 14% (↓ 3 — ↓ 24)

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 — ↓ 34)%

Эфавиренц:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 — ↓ 26)

Смах: ↓ 24% (↓ 15 — ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↓ 1 — ↓ 19)%

(Индукция CYP3A эфавиренцом)

Если эфавиренц и телапревір применяют вместе, телапревір применяется по 1,125 мг через каждые 8 часов.
Антибиотики
Азитромицин/эфавиренц (600 один раз в сутки/400 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не нужна.
Кларитромицин/эфавиренц (500 мг через каждые 12 часов/400 мг один раз в сутки) Кларитромицин: AUC: ↓ 39% (от ↓30 ↓46) Смах: ↓ 26% (от ↓15 ↓35) 14-гідроксиметаболіт кларитромицина: AUC: 34% (от 18 до 53) Смах: 49% (от 32 до 69) Эфавиренц: AUC: ↔

Смах: 11% (от 3 до 19)

(индукция CYP3A4)

Сыпь возникала у 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин.

Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме является неизвестным. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренца не нужно.
Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин) / эфавиренц Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.
Антимікобактеріальні средства
Рифабутин/эфавиренц

(300 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Рифабутин:

AUC: ↓38% (от ↓28 до ↓47)

Смах: ↓ 32% (от ↓15 ↓46)

Cmin: ↓ 45% (от ↓31 до ↓56)

Эфавиренц: AUC: ↔ Смах: ↔

Cmin: ↓ 12% (от ↓24 ↓1)

(индукция CYP3A4)

Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавиренцом нужно увеличить на 50%. При введении рифампицина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавиренцом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения.
Рифампицин / эфавиренц (600 мг один раз в сутки / 600 мг один раз в сутки) Эфавиренц:

AUC: ↓ 26% (от ↓ 15 ↓36)

Cmax: ↓20%(от ↓11 ↓28)

Cmin: ↓32% (от ↓15 ↓46)

(индукция CYP3A4 и CYP2B6)

У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренца до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такую же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы подробно не оценивали. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию Корректировать дозу рифампицина не требуется.
Противогрибковые средства
Итраконазол / эфавиренц (200 через каждые 12 часов / 600 мг один раз в сутки) Итраконазол:

AUC: ↓39% (от ↓21 ↓ 53)

Cmax: ↓37% (от ↓20 ↓ 51)

Cmin: ↓44% (от ↓27 ↓ 58)

(уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4)

Гідроксиітраконазол:

AUC: ↓37% (от ↓14 ↓ 55)

Cmax: ↓35% (от ↓12 до ↓ 52)

Cmin: ↓43% (от ↓18 ↓ 60)

Эфавиренц:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения.

Поскольку нельзя составить рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.
Посаконазол/эфавиренц

(—/400 мг один раз в сутки)

Посаконазол:

AUC: ↓ 50%

Cmax: ↓ 45%

(индукция UDP-G)

Нужно избегать сопутствующего применения посаконазолу и эфавиренца, если только преимущества для пациента не перевешивают риск.
Вориконазол/эфавиренц (200 мг дважды в сутки/400 мг один раз в сутки) Вориконазол:

AUC: ↓ 77%

Cmax: ↓ 61%

Эфавиренц:

AUC: 44%

Cmax: 38%

Когда эфавиренц применяют совместно с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазолу нужно увеличить до 400 мг дважды в сутки, а дозу эфавиренца нужно уменьшить на 50%, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить начальную дозу эфавиренца.
Вориконазол/эфавиренц

(400 мг дважды в сутки/300 мг один раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ↓ 7% (от ↓23 до 13)*

Cmax: 23% (от ↓1 до 53)*

Эфавиренц:

AUC: 17% (от 6 до 29)**

Cmax: ↔**

* по сравнению с применением одного эфавиренца в дозе 200 мг дважды в сутки

** в сравнении с применением одного эфавиренца в дозе 600 мг дважды в сутки

(конкурентное торможение окислительного метаболизма)

Флуконазол / эфавиренц

(200 мг один раз в сутки/400 мг один раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не нужна.
Кетоконазол и другой імідазоловий противогрибковое средство Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Артеметер / люмефантрін / Эфавиренц

(20/120 мг таблетки, 4 таблетки, 6 раз в день, 3 дня / 600 мг один раз в день)

Артеметер:

AUC: ↓ 51%

Смах: ↓ 21%

Дигідроартеміцин:

AUC: ↓ 46%

Смах: ↓ 38%

Люмефантрін:

AUC: ↓ 21%

Смах: ↔

Эфавиренц:

AUC: ↓ 17%

Смах: ↔

(Индукция CYP3A4).

Поскольку снижение концентрации артеметеру, дигідроартеміцину, или люмефантріну может привести к снижению эффективности противомалярийных средств, рекомендуется осторожность при назначении эфавиренца и артеметеру / люмефантріну таблеток больным.
Атоваквон и прогуанілу гидрохлорид / эфавиренц

(250/100 мг однократно / 600 мг один раз в сутки)

Атоваквон:

AUC: ↓ 75% (от ↓62 до ↓ 84)

Смах: ↓ 44% (от ↓20 ↓ 61)

Прогуаніл:

AUC: ↓ 43% (от ↓7 ↓ 65)

Смах: ↔

В случае возможности нужно избегать сопутствующего применения атоваквону и прогуанілу вместе с эфавиренцом.
АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА
Антацид гидроокись алюминия — гидроокись магния — симетикон / эфавиренц (30 мл однократно / 400 мг однократно) Ни гидроокись алюминия / гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренца. Сопутствующее введение эфавиренца с лекарственными препаратами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренца.
Фамотидин / эфавиренц (40 мг однократно / 400 мг однократно)
УСПОКОИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Лоразепам / эфавиренц

(2 мг однократно / 600 мг один раз в сутки)

Лоразепам:

AUC: 7% (от 1 до 14)

Cmax: 16% (от 2 до 32)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Для любого лекарственного средства коррекция дозы не нужна.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин/эфавиренц

Аценокумарол /эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Эфавиренц может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокоумаролу. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокоумаролу.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин/эфавиренц

(400 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Карбамазепин:

AUC: ↓27% (от ↓20 ↓33)

Смах: ↓ 20% (от ↓15 ↓ 24)

Cmin: ↓ 35% (от ↓24 ↓ 44)

Эфавиренц:

AUC: ↓36% (от ↓32 до ↓40)

Смах: ↓ 21% (от ↓15 ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (от ↓41 до ↓ 53)

(уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренца: индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при одновременном введении высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучали.

Нельзя составить рекомендации относительно дозы. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства.

Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450 Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавиренца может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450. При сопутствующем введении эфавиренца с протисудомним средством, которое является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять концентрацию противосудорожного средства.
Вальпроевая кислота/эфавиренц

(250 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Коррекция дозы эфавиренца не нужна. За пациентами нужно провести наблюдения для контроля припадков.
Вигабатрин/эфавиренц Габапентин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводится с мочой исключительно в неизмененной форме, и вряд ли они будут конкурировать с эфавиренцом за метаболические ферменты и пути вывода. Коррекция дозы не нужна.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Сертралин/ эфавиренц (50 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Сертралин:

AUC: ↓39% (от ↓27 ↓50)

Смах: ↓ 29% (от ↓15 ↓ 40)

Cmin: ↓ 46% (от ↓31 до ↓ 58)

Эфавиренц: AUC: ↔

Смах: 11% (от ↓6 ↓ 16)

Cmin: ↔

(индукция CYP3A4)

Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для ефавірену коррекция дозы не нужна.
Пароксетин/эфавиренц (20 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не нужна.
Флуоксетин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильный ингибиторный влияние на CYP2D6, то для флуоксетина можно ожидать такую же отсутствие взаимодействия. Коррекция дозы не нужна.
Норепінефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина
Бупропион/эфавиренц [150 мг однократно (задержанное высвобождение) / 600 мг один раз в сутки] Бупропион:

AUC: ↓55% (от ↓48 до ↓62)

Смах: ↓ 34% (от ↓21 ↓ 47)

Гідроксибупропіон: AUC: ↔

Смах: 50% (от 20 до 80)

(индукция CYP2B6)

Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренца не нужна.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
Цетиризин/эфавиренц (10 мг однократно /600 мг один раз в сутки) Цетиризин: AUC: ↔

Cmax: ↓24% (от ↓18 ↓30)

Эти изменения не считается клинически значимыми.

Эфавиренц:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не нужна.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Блокаторы кальциевых каналов
Ділтіазем/эфавиренц

(240 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Ділтіазем:

AUC: ↓69% (от ↓55 до ↓79)

Смах: ↓ 60% (от ↓50 ↓ 68)

Cmin: ↓ 63% (от ↓44 ↓ 75)

Десацетилділтіазем:

AUC: ↓ 75% (от ↓59 до ↓84)

Смах: ↓ 64% (от ↓57 до ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (от ↓44 ↓ 75)

N-монодесметилділтіазем:

AUC: ↓ 37% (от ↓17 ↓52)

Смах: ↓ 28% (от ↓7 ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (от ↓17 ↓ 52)

Эфавиренц:

AUC: 11% (от 5 до 18)

Смах: 16% (от 6 до 26)

Cmin: 13% (от 1 до 26)

(индукция CYP3A4)

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренца не считается клинически значимым.

Коррекцию дозы ділтіазему нужно проводить в зависимости от клинической реакции.

Коррекция дозы эфавиренца не нужна.

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренца с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатору кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатору кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ
Ингибиторы гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы
Аторвастатин/эфавиренц

(10 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Аторвастатин:

AUC: ↓ 43% (от ↓34 до ↓50)

Смах: ↓ 12% (от ↓1 ↓ 26)

2-гідроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 35% (от ↓13 ↓40)

Смах: ↓ 13% (от ↓0 ↓ 23)

4-гідроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 4% (от ↓0 ↓31)

Смах: ↓ 47% (от ↓9 ↓ 51)

Ингибиторы гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: ↓ 34% (от ↓21 ↓41)

Смах: ↓ 20% (от ↓2 ↓ 26)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.

Правастатин/эфавиренц

(40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Правастатин:

AUC: ↓ 40% (от ↓26 ↓57)

Смах: ↓ 18% (от ↓59 до ↓ 12)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатину. Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.
Симвастатин/эфавиренц

(40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Симвастатин:

AUC: ↓ 69% (от ↓62 до ↓73)

Смах: ↓ 76% (от ↓63 до ↓ 79)

Симвастатинова кислота:

AUC: ↓ 58% (от ↓39 до ↓68)

Смах: ↓ 51% (от ↓32 до ↓ 58)

Ингибиторы гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: ↓ 60% (от ↓52 до ↓68)

Смах: ↓ 62% (от ↓55 до ↓ 78)

(индукция CYP3A4)

Соединенное введение эфавиренца и аторвастатина, правастатину или симвастатина не влияет на величины AUC или Смах для эфавиренца.

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.

Росувастатин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Росувастатин в значительной степени выделяется с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавиренцом является маловероятной. Коррекция дозы не нужна.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Для перорального введения:

Этинилэстрадиол + норгестімат/ эфавиренц (0,035 мг + 0,25 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Смах: ↔

Сміп:↓ 8% (от 14 до ↓ 25)

Норелгестромін (активный метаболит):

AUC: ↓ 64% (от ↓62 до ↓67)

Смах: ↓ 46% (от ↓39 до ↓ 52)

Сміп: ↓ 82% (от ↓79 до ↓ 85)

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓ 83% (от ↓79 до ↓87)

Смах: ↓ 80% (от ↓77 к ↓ 83)

Сміп: ↓ 86% (от ↓80 ↓ 90)

(индукция метаболизма)

Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Клиническое значение этих эффектов является неизвестным.

В дополнение к гормональных контрацептивов нужно применять надежный барьерный противозачаточное средство.
Инъекция: депо-медроксипрогестеронацетат (DMPA)/ эфавиренц

(DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)

В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечались значительные расхождения фармакокинетических параметров медроксипрогестеронацетату между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренц, и пациентами, которым не проводили антиретровирусную терапию. Похожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельны величины концентрации медроксипрогестеронацетату в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли эфавиренц и DMPA, оставалась низкой, что указывает на угнетение овуляции. Из-за наличия ограниченной информации нужно в дополнение к гормональных контрацептивов применять надежный барьерный противозачаточное средство.
Имплантат:

етоногестрел / эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие етоногестрелу (индукция CYP3A4).

Были получены редкие постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении етоногестрелу пациентками, которым проводили лечение эфавиренцом.

В дополнение к гормональных контрацептивов нужно применять надежный барьерный противозачаточное средство.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролімус) /эфавиренц Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие імунодепресанту (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренца. Может потребоваться коррекция дозы імунодепресанту. В начале или после прекращения лечения эфавиренцом рекомендуется проводить тщательное контролирование концентрации імунодепресанту в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).
ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Метадон/эфавиренц

(стабильная поддерживающая доза 35-100 мг один раз в сутки /600 мг один раз в сутки)

Метадон:

AUC: ↓ 52% (от ↓33 до ↓66)

Смах: ↓ 45% (от ↓25 ↓ 59)

(индукция CYP3A4)

В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, соединенное введение эфавиренца вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22%.

Нужно наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, в случае необходимости, увеличение дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены.
Бупренорфин/налоксон /эфавиренц Бупренорфин:

AUC: ↓ 50%

Норбупренорфін:

AUC: ↓ 71%

Эфавиренц:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При соединенном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренца не нужна.

аЕсли не указано иначе, то приводятся 90-% доверительные интервалы.

b95-% доверительные интервалы.

Особенности применения

Нет достаточных клинических данных о применении Ефамату больным с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с количеством CD 4-клеток < 50 в 1 мм3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на сегодня нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, содержащей Ефамат.

Ефамат не следует применять как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренц применяют как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации с эфавиренцом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Ефаматом врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренца с фиксированной комбинацией эфавиренца, емтрицитабіну и тенофовіру дизопроксилу фумарата не рекомендовано.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренц, не предотвращает риск передачи ВИЧ через сексуальные контакты или через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующих мер.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно восстановить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Сыпь.

В ходе клинических исследований эфавиренца сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. В менее чем 1% пациентов, получавших эфавиренц, сообщалось о случаях тяжелого сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1% пациентов. Эфавиренц следует отменить при возникновении тяжкого сыпи с образованием волдырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавиренцом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренца пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренца не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, что представляла угрозу для жизни (например синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, получавших эфавиренц. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе постреєстраційного применения о летальном суицид, бред и психозоподібну поведение. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца и, если эта связь будет установлена, для определения того, перевешивают ли риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, получающих эфавиренц 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых двух-четырех недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги.

У пациентов, получающих эфавиренц, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрация карбамазепина в плазме снижалась при одновременном назначении с эфавиренцом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевания печени.

Существует небольшое количество сообщений на этапе постреєстраційного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицируемых факторов риска. Необходимость контроля ферментов печени также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Прием еды.

Назначение Ефамату во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Ефамат натощак, предпочтительно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (конечно известная, как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначают лечение.

Ліподисторофії и нарушения метаболизма.

КАРТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани (ліподістрофією) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен.

Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетический.

Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциированный с индивидуальными факторами, такими как старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные метаболические нарушения.

Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология должна считаться мультифакторною (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу было сообщено преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднение при ходьбе.

Специальные группы пациентов.

Заболевания печени. Поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с обережностю назначать эфавиренц пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренца для пациентов с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота возникновения нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается. За такими пациентами нужно наблюдаться согласно существующей практики. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, которые получают другие препараты, которые оказывают токсическое действие на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации о эти препараты.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде в мочу выделяется менее 1% дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста. Определить различия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для перорального применения, не содержит лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Женщинам, принимающих эфавиренц, нужно предотвращать беременности. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например пероральными или гормональными контрацептивами). Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренца. Эфавиренц нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения эфавиренца беременным женщинам не проводилось. Постмаркетинговые данные, взятые из журнала наблюдения за беременностями на фоне антиретровирусной терапии, говорят о том, что более чем у 200 беременных, которые принимали Ефамат в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время первого триместра, не было отмечено каких-либо пороков развития плода. Ретроспективно в этот журнал были занесены сведения о единичные случаи пороков развития нервной трубки, однако связь с приемом препарата не была доказана. Исследования на животных установили, что эфавиренц вызывает тератогенный и ембріотоксичний эффект.

Применение в период кормления грудью

Исследование на крысах показало, что эфавиренц выделяется с грудным молоком, достигая концентраций, намного превышающих концентрации в плазме крови матери. Неизвестно, проникает эфавиренц в грудное молоко человека. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что вещество может проникать в грудное молоко, поэтому женщинам, которые принимают эфавиренц в период лактации, рекомендуется прекратить кормление грудью. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами не проводились. Эфавиренц может вызвать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом и работа со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Ефамат применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Ефамат натощак. Установлено возрастание концентрации препарата в плазме крови при приеме с пищей, что может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. Рекомендуемые дозы Ефамату в сочетании с нуклеозидами — ингибиторами обратной транскриптазы вместе с ингибитором протеазы или без него, составляет 600 мг перорально один раз в сутки

Дети (от 3 до 17 лет). Рекомендуемые дозы Ефамату в комбинации с ингибитором протеазы и/или нуклеозидами — ингибиторами обратной транскриптазы для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет указаны в таблице. Ефамат в таблетках следует назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку.

Ефамат не рекомендуется к применению детям в возрасте до 3 лет или масса тела которых меньше 13 кг, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе пациентов.

Дозировки для применения в педиатрии (1 раз в сутки).

Масса тела, кг Доза Ефамату, мг*
13-15 200
15-20 250
20-25 300
25-32,5 350
32,5–40 400
Более 40 600

* Применяют таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг, 200 мг и 600 мг.

Коррекция дозировки. Если Ефамат назначают вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 ч; дозу Ефамату нужно уменьшить на 50%, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование Ефамату следует восстановить.

Рифампицин. При сопутствующем введении Ефамату с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы Ефамату до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца.

Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренца. Пациентов следует тщательно обследовать в отношении нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети. Применение эфавиренца детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 13 кг не исследовалось, поэтому эфавиренц не следует назначать этой категории пациентов.

Передозировка.

У некоторых пациентов, что случайно приняли 600 мг два раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренца лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для вывода неабсорбованого препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

ППобочные реакции

Нарушения со стороны нервной системы.

Частые: патологические сновидения, расстройство внимания, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость.

Редкие: чувство беспокойство, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутанность сознания, судороги, патологическое мышление, тремор.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут встречаться чаще, когда эфавиренц принимают вместе с едой, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы конечно не дают благоприятного эффекта.

Расстройства зрения.

Нечастые: расплывчатое видение.

Расстройства слуха и лабиринтные нарушения.

Редкие: шум в ушах, головокружение.

Сосудистые расстройства.

Нечастые: приливы.

Желудочно-кишечные расстройства.

Частые: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечастые: острый панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Очень часто: сыпь.

Частые: зуд.

Редкие: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающих в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренца пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Общие нарушения.

Частые: повышенная утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Частые: аллергия.

Гепатобилиарные нарушения.

Нечастые: острый гепатит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редкие: гинекомастия.

Нарушения со стороны психики.

Часто: беспокойство, депрессия.

Нечастые: склонность к состоянию аффекта, агрессия, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, попытки самоубийства, суицидальные мысли.

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из указанных выше явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2% для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовые идеи и психозоподібну поведение.

Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (ліподистрофію) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в спинно-шейном отделе (буйволовий горб).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гіперлактатемія.

Остеонекроз. В ходе клинических исследований сообщалось о случаях остеонекрозу, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, Спидом или у тех, кто продолжительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих исходов неизвестна.

Отклонения лабораторных показателей.

Печеночные ферменты. Частые: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глютамілтрансферази (ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренц, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза. Очень частые: бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды. Редкие: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов, как продолжительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Тест на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с канабіноїдними рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Постмаркетингове наблюдение выявило дополнительные нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включавшую эфавиренц: бредовые идеи, печеночную недостаточность, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз и удачная попытка самоубийства.

Дети. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь встречается чаще, чем у взрослых (в ходе клинического исследования, включавшего 57 детей, получавших Ефамат в течение 48-недельного периода, высыпания наблюдались в 46%), и чаще бывает высшего степени тяжести (тяжелая форма сыпи наблюдалась у 5,3% детей). Назначение детям до начала терапии эфавиренцом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики сыпи может быть целесообразным. Несмотря на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы встречаются у детей менее часто и в большинстве случаев — умеренной степени. Во время исследования 57 детей у 3,5% пациентов наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, главным образом, головокружение. Выраженные симптомы не были отмечены ни у одного ребенка, и ни одному пациенту не было прекращено применение препарата через развитие симптоматики со стороны нервной системы.

Срок годности

2 года — для доз 50 мг, 100 мг;

3 года — для доз 200 мг, 600 мг.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке.

Упаковка

Пластиковый контейнер белого цвета, содержащая 30 таблеток, покрытых оболочкой, закупоренный герметичным вкладышем и затянуты пластиковой крышкой с контролем первого вскрытия, 1 контейнер в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

«Милан Лабораторієс Лимитед»

Местонахождение

F — 4, F — 12, Малегаон, М.И.Д.К., Сіннар, Нашик — 422113, Махараштра, Индия.