ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2016-06-24 г. № 624. Г.п. № RU/15246/01/01

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

1 флакон (5 мл) содержит кислоты золедронової моногидрата 4,264 мг, что эквивалентно кислоты золедронової 4 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код АТХ

М05ВА08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золедронова кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Соединение является ингибитором остеокластической костной резорбции.

В основе селективной действия бисфосфонатов на кости лежит их высокая родство с минерализованной костной тканью, однако точный молекулярный механизм угнетения активности остеокластов в настоящее время не выяснен. В долговременных исследованиях, проведенных на животных, было показано, что золедронова кислота подавляет резорбцию костной ткани без негативного воздействия на формирование, минерализацию или механические свойства костей.

Кроме мощного подавления костной резорбции, золедронова кислота также имеет определенные противоопухолевые свойства, что может способствовать ее общей эффективности при лечении метастатических поражений костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства:

  • In vivo: ингибирование остекластичної резорбции костей, изменяющее микросреду костного мозга, что делает его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, антиангиогенное и противоболевое действие.
  • In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми средствами, антиадгезивна/антиінвазивна действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике золедронової кислоты были получены после однократных и многократных 5 - и 15-минутных инфузий препарата в дозе 2, 4, 8 и 16 мг 64 пациентам с метастазами в костях. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии концентрация золедронової кислоты в плазме крови быстро возрастала, достигая максимума в конце инфузии, после чего быстро снижалась и через 4 часа составляла < 10% от максимального значения, а через 24 часа — < 1% от максимального уровня; в дальнейшем концентрация в течение длительного периода оставалась очень низкой и не превышала 0,1% от максимального значения перед второй инфузией золедронової кислоты в день 28.

Вывод золедронової кислоты, введенной внутривенно, происходит в 3 этапа: за быстрым двухфазное выведение из системного кровотока с периодами полувыведения t ½ α=0,24 и t ½ β=1,87 часа соответственно идет длительная фаза с терминальным периодом полувыведения t ½ γ=146 часов. При многократном введении золедронової кислоты каждые 28 дней кумуляции препарата не наблюдалось. Золедронова кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов с мочой выводится 39 ± 16% введенной дозы; остаток препарата в основном связывается с костной тканью. В дальнейшем соединение очень медленно выделяется обратно в системный кровоток и выводится почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. При удлинении времени инфузии с 5 до 15 минут концентрация золедронової кислоты в конце инфузии снижается на 30%, но это не влияло на площадь под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени.

Вариабельность фармакокинетических параметров золедронової кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедронової кислоты у пациентов с гиперкальциемией или нарушениями функции печени отсутствуют. Золедронова кислота не ингибирует ферменты цитохрома Р450 человека in vitro, не подвергается биотрансформации; по данным исследований, проведенных на животных, с калом виводилось < 3% введенной дозы, что дает возможность предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедронової кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин). Данные популяционного анализа свидетельствовали, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелым нарушением функции почек) или 50 мл/мин (умеренным нарушением функции почек) соответствующий прогнозный клиренс золедронової кислоты составит 37% или 72% от клиренса препарата, что наблюдается у пациентов, клиренс креатинина у которых составляет 84 мл/мин. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Золедронова кислота не обнаруживает родства с клеточными компонентами крови; связывание препарата с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедронової кислоты.

Дети

Ограниченные данные о фармакокинетике препарата у детей с тяжелым незавершенным остеогенезом дают возможность предположить, что фармакокинетика золедронової кислоты у детей в возрасте 3-17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедронової кислоты.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика осложнений, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, потребность в лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костях, гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, что включают поражения костей.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у взрослых пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, других бисфосфонатов или любой из вспомогательных веществ препарата.

Кормление грудью и период беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований золедронову кислоту применяли вместе с часто используемыми противоопухолевыми средствами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками. Клинически выраженного взаимодействия не наблюдалось. По данным исследований in vitro золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека, однако надлежащие клинические исследования взаимодействия не проводились.

Следует с осторожностью применять бисфосфонаты вместе с аминогликозидами, поскольку эти средства могут иметь аддитивный эффект, в результате чего уровни кальция в сыворотке крови могут оставаться сниженным дольше, чем необходимо.

Следует с осторожностью назначать препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл одновременно с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Следует также принять во внимание возможность развития гипомагниемии в период лечения.

Пациентам с множественной мієломою может грозить повышенный риск ухудшения функции почек при применении препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл в комбинации с талидомидом.

Случаи остеонекрозу челюсти были зарегистрированы у пациентов, которые получали лечение золедроновою кислотой одновременно с антиангіогенними лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие предостережения

Перед применением препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл нужно убедиться в надлежащей гидратации пациентов.

Следует избегать гипергидратации пациентов, которым грозит риск развития сердечной недостаточности.

После начала терапии препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл нужно тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови. В случае развития гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном корегуючій терапии. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией обычно имеются определенные нарушения почечной функции, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек.

Пациентам, которые получают терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл, не следует параллельно применять другие препараты золедронової кислоты или любые другие бисфосфонаты, поскольку комбинированные эффекты этих средств неизвестны.

Нарушение функции почек

Состояние пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и признаками нарушения функции почек нужно должным образом оценить и определить, будет ли потенциальная польза от применения препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл преобладает возможный риск.

При решении вопроса о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения осложнений со стороны костей следует учитывать, что эффект от применения препарата начнет проявляться через 2-3 месяца.

На фоне применения золедронової кислоты были зарегистрированы случаи нарушения функции почек. К факторам, которые могут увеличивать возможность ухудшения почечной функции, относятся дегидратация, уже имеющиеся нарушения функции почек, многократные циклы применения золедронової кислоты или других бисфосфонатов, а также применение других нефротоксических лекарственных средств. Хотя при вводе золедронової кислоты в дозе 4 мг в течение 15 минут риск уменьшается, возможность нарушения функции почек остается. Случаи нарушения функции почек, их прогрессирование к почечной недостаточности, а также возникновения потребности в диализе были зарегистрированы после введения первой или одноразовой дозы золедронової кислоты 4 мг. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно применяющих золедронову кислоту в рекомендованных дозах для предотвращения осложнений со стороны костей, хотя и менее часто.

Уровень креатинина в сыворотке крови пациентов нужно определять перед введением каждой дозы золедронової кислоты. Лечения пациентов с метастатическими поражениями костей на фоне нарушения функции почек легкой или умеренной степени рекомендуется начинать с меньших доз золедронової кислоты. Если во время лечения у пациента появляются признаки ухудшения функции почек терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл следует прервать. Возобновлять терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл следует только после возвращения концентраций креатинина в сыворотке крови до исходного уровня в пределах 10% от исходного значения. Терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Учитывая возможное влияние золедронової кислоты на функцию почек, отсутствие данных по клинической безопасности применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала лечения (что в клинических исследованиях определялись как уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл, у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3,0 мг/дл, у онкологических больных с метастазами в кости) и ограниченное количество данных по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применять препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Поскольку клинические данные по применению препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени ограничены, рекомендации для этой популяции предоставить нельзя.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекрозу челюсти, преимущественно у онкологических больных, были зарегистрированы на фоне применения лекарственных средств, подавляющих резорбцию костной ткани, таких как золедронова кислота. Многие из этих пациентов также получал химиотерапию и лечение кортикостероидами. Большинство сообщений касалось стоматологических процедур, таких как удаление зуба. У многих пациентов имелись признаки местной инфекции, в том числе остеомиелита.

Пациентам с сопутствующими факторами риска (например рак, химиотерапия, применение кортикостероидов, плохая гигиена ротовой полости) перед началом терапии бісфосфонатами следует проводить стоматологическое обследование с надлежащими профилактическими процедурами.

Во время терапии таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бісфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Нет данных, что прерывание терапии бісфосфонатами снижает риск остеонекрозу челюсти у пациентов, которым требуются стоматологические процедуры. План лечения каждого отдельного пациента должно базироваться на клинической оценке состояния пациента врачом с учетом индивидуальной оценки пользы/риска.

Костно-мышечная боль

В период послерегистрационного применения золедронової кислоты сообщалось о сильном, иногда інвалідизуючий боль в костях, суставах и/или мышцах. Однако такие сообщения были нечастыми. Время до возникновения симптомов колебался от одного дня до нескольких месяцев после начала терапии. У большинства пациентов после прекращения лечения выраженность симптомов уменьшалась. У определенного количества лиц наблюдался рецидив симптомов при возобновлении терапии тем же лекарственным средством или другим бісфосфонатом.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные підвертлюгові и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы на фоне терапии бісфосфонатами, преимущественно у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедренной кости от чуть ниже малого вертела до чуть выше надвиростків. Переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или в паху, который часто сопровождается наличием признаков стрессовых переломов, выявляемые при визуализирующих исследованиях, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние; поэтому пациентам, которые получают терапию бісфосфонатами и перенесших перелом бедренной кости, необходимо обследовать вторую бедренную кость. Сообщалось также о плохое заживление таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бісфосфонатами пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до получения результатов обследования таких пациентов нужно решить на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

В период терапии бісфосфонатами пациентам следует сообщать врачу о любой боли в бедре, таза или паха, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемию у пациентов, которые применяли это лекарственное средство. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, онемение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гіпокальціємій, требующих госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Особая информация о вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения золедронової кислоты беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает золедронова кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл женщинам, которые кормят грудью, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию

Нет достаточных данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому следует с осторожностью заниматься такой деятельностью при применении препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл.

Способ применения и дозы

Назначать и вводить препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пациентам должен только врач с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Дозы

Профилактика осложнений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, что включают поражения костей

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедронової кислоты при профилактике осложнений, связанных с поражением костей, для взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, что включают поражения костей, составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Пациентам следует также назначить добавки кальция внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сутки.

При решении вопроса о лечении пациентов с метастазами в костях с целью предотвращения осложнений со стороны костей следует учитывать, что эффект от применения препарата начнет проявляться через 2-3 месяца.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Больным с гиперкальциемией (концентрацией кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется применять разовую дозу золедронової кислоты 4 мг.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне тяжелого нарушения функции почек препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл следует назначать только после оценки риска и пользы терапии. Пациенты, уровень креатинина в сыворотке крови которых составлял > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл, исключались из клинических исследований. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, уровень креатинина в сыворотке крови которых < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика осложнений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, что включают поражения костей

Перед началом применения препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл пациентам с множественной мієломою или костными метастазами солидных опухолей необходимо определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывают на основании уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Коккрофт-Голта. Не рекомендуется применять препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии, которые определяются для этой популяции как клиренс креатинина < 30 мл/мин. Пациенты, уровень креатинина в сыворотке крови которых составлял > 265 мкмоль/л или > 3,0 мг/дл, исключались из клинических исследований золедронової кислоты.

Пациентам с метастатическими поражениями костей и нарушениями функции почек легкой или умеренной степени до начала терапии, которые определяются для этой популяции как клиренс креатинина 30-60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл:

Таблица 1

Исходный клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая доза препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл*
> 60 4,0 мг золедронової кислоты
50-60 3,5 мг* золедронової кислоты
40-49 3,3 мг* золедронової кислоты
30-39 3,0 мг* золедронової кислоты

*Дозы рассчитаны на базе целевого значения AUC=0,66 (мг•ч/л) (клиренс креатинина = 75 мл/мин). Ожидается, что при применении меньших доз пациентам с нарушениями функции почек значения AUC у них будут такие же, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови пациентов необходимо определять перед введением каждой дозы препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл; в случае ухудшения функции почек терапию нужно прервать.

В ходе клинических исследований ухудшение функции почек было определено следующим образом:

  • для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) — повышение уровня на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;
  • для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1,0 мг/дл, или на 88 мкмоль/л.

В клинических исследованиях терапию золедроновою кислотой восстанавливали только после возвращения концентраций креатинина до начального уровня в пределах 10% от исходного значения. Терапию препаратом Золедро-Денк 4 мг/5 мл следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Способ применения

Для внутривенного применения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузии Золедро-Денк 4 мг/5 мл нужно растворить в 100 мл совместимого раствора (см. ниже) и ввести в виде однократной внутривенной инфузии продолжительностью не менее 15 минут.

Перед применением 5,0 мл концентрата с одного флакона Золедро-Денк 4 мг/5 мл или нужный объем концентрата необходимо дополнительно развести 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальция (раствора натрия хлорида для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9%) или раствора глюкозы для инъекций концентрацией 50 мг/мл (5%)).

Инфузию необходимо готовить с соблюдением правил асептики.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения.

Перед применением препарат необходимо визуально осмотреть. Применять следует только прозрачный раствор, не содержащий частиц, упаковка которого не была повреждена.

Работникам сферы здравоохранения рекомендуется не утилизировать неиспользованный Золедро-Денк 4 мг/5 мл через бытовую канализацию.

Любой неиспользованный препарат или его отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени рекомендуется применять меньшую дозу препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл.

Инструкции по приготовлению меньших доз препарата Золедро-Денк 4 мг/5 мл

Отбирают необходимый объем концентрата для приготовления раствора для инфузий (4 мг/5 мл), как указано ниже:

  • 4,4 мл соответствует дозе 3,5 мг;
  • 4,1 мл соответствует дозе 3,3 мг;
  • 3,8 мл соответствует дозе 3,0 мг.

Соответствующее количество концентрата Золедро-Денк 4 мг/5 мл нужно развести в 100 мл раствора натрия хлорида для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9%) или раствора глюкозы для инъекций концентрацией 50 мг/мл (5%). Дозу нужно вводить в виде однократной внутривенной инфузии продолжительностью не менее 15 минут.

Препарат Золедро-Денк 4 мг/5 мл нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как, например, лактатный раствор Рингера. Лекарственное средство нужно вводить как отдельный раствор для внутрішьовенного применения с помощью отдельной инфузионной системы.

Перед и после введения золедронової кислоты необходимо обеспечить надлежащую гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедронової кислоты детям в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Клинический опыт острой передозировки золедроновою кислотой ограничен. Сообщалось о ошибочное введение золедронової кислоты в дозах до 48 мг. За пациентами, которые получили дозы выше рекомендованных, нужно тщательно наблюдать, поскольку были зарегистрированы случаи нарушения функции почек (в том числе почечной недостаточности) и изменений электролитного состава сыворотки (в том числе концентраций кальция, фосфора и магния). В случае гипокальциемии назначают инфузии кальция глюконата согласно клинических показаний. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Обобщенный профиль безопасности

В течение трех дней после применения 4 мг золедронової кислоты часто возникала гострофазова реакция, симптомы которой включали боль в костях, лихорадку, усталость, артралгия, миалгию и озноб. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней (см. обзор отдельных нежелательных реакций ниже).

Важные идентифицированные риски, связанные с применением золедронової кислоты в дозе 4 мг по одобренным показаниям: нарушение функции почек, остеонекроз челюсти, гострофазова реакция, гипокальциемия, нежелательные явления со стороны глаз, фибрилляция предсердий, анафилаксия. Данные о частоте возникновения этих идентифицированных рисков приведены в таблице 2.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже в таблице 2, были зарегистрированы в клинических исследованиях и в период послерегистрационного применения преимущественно после длительного лечения золедроновою кислотой в дозе 4 мг.

Нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2

Частота Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто Анемия
Нечасто Тромбоцитопения, лейкопения
Редко Панцитопения
Со стороны иммунной системы
Нечасто Реакции гиперчувствительности
Редко Ангионевротический отек
Психические расстройства
Нечасто Тревожность, расстройства сна
Редко Спутанность сознания
Со стороны нервной системы
Часто Головная боль
Нечасто Головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость, тетания, оцепенение
Со стороны органов зрения
Часто Конъюнктивит
Нечасто Нечеткое зрение, склерит, воспаление глазницы
Очень редко Увеит, епісклерит
Со стороны сердца
Нечасто Артериальная гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, что приводит к синкопе или циркуляторного коллапса
Редко Брадикардия, аритмия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто Одышка, кашель, бронхоконстрикція, интерстициальная болезнь легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто Тошнота, рвота, анорексия
Нечасто Диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто Зуд, сыпь (в том числе эритематозные и макулярні высыпания), повышенная потливость
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто Боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль
Нечасто Мышечные судороги, остеонекроз челюсти*
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто Нарушение функции почек
Нечасто Острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия
Общие расстройства и реакции в месте введения
Часто Лихорадка, гриппоподобный синдром (в том числе усталость, озноб, недомогание, приливы)
Нечасто Астения, периферический отек, реакции в месте введения препарата (в том числе боль, раздражение, припухлость, затвердение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/ шок, крапивница
Исследования
Очень часто Гипофосфатемия
Часто Повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия
Нечасто Гипомагниемия, гипокалиемия
Редко Гиперкалиемия, гипернатриемия

* По данным клинических исследований с экспертизой возможных случаев остеонекрозу челюсти. Из-за наличия мешающих факторов невозможно с уверенностью установить причинную связь с применением лекарственного средства.

Обзор отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

На фоне применения золедронової кислоты в дозе 4 мг были зарегистрированы случаи нарушения функции почек. По результатам объединенного анализа данных по безопасности, полученных в регистрационных исследованиях применения золедронової кислоты для профилактики осложнений, связанных с поражением костей, у пациентов со злокачественными опухолями на поздних стадиях, что включают поражения костей, частота нарушения функции почек, потенциально связанного с применением золедронової кислоты (нежелательные реакции), была такой: 3,2% — у больных с множественной мієломою, 3,1% — у больных раком предстательной железы, 4,3% — у больных раком молочной железы, 3,2% — у пациентов с раком легких и другими солидными опухолями. К факторам, которые могут увеличивать вероятность ухудшения почечной функции относятся дегидратация, уже имеющиеся нарушения функции почек, многократные циклы применения золедронової кислоты в дозе 4 мг или других бисфосфонатов, а также сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Случаи нарушения функции почек, их прогрессирование к почечной недостаточности, а также возникновения потребности в диализе были зарегистрированы после первого или одноразового применения золедронової кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях остеонекрозу (в основном челюсти), преимущественно у онкологических больных, которым применяли лекарственные средства, подавляющие резорбцию костной ткани, такие как золедронова кислота. У многих из этих пациентов были признаки местной инфекции, в том числе остеомиелита, и большинство сообщений касалось случаев удаления зуба или других стоматологических процедур у онкологических больных. Существует много документально зафиксированных факторов риска остеонекрозу челюсти, в том числе диагностирован рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, уже имеющиеся болезни ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не доказана, рекомендуется избегать стоматологических операций, поскольку время выздоровления может удлиняться.

Фибрилляция предсердий

В одном исследовании эффективности и безопасности золедронової кислоты при ее применении в дозе 5 мг один раз в год в сравнении с плацебо при лечении постменопаузального остеопороза общая частота фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 из 3862) и 1,9% (75 из 3852) в группах применения в соответствии золедронової кислоты 5 мг и плацебо. Частота фибрилляции предсердий как серьезного нежелательного явления составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) в группе золедронової кислоты в дозе 5 мг и плацебо соответственно. Такое расхождение, замечена в этом исследовании, не наблюдалась в других испытаниях золедронової кислоты, в том числе при ее применении в дозе 4 мг каждые 3-4 недели онкологическим больным. Механизм повышенной частоты фибрилляции предсердий в этом единственном клиническом исследовании неизвестный.

Гострофазова реакция

Такая нежелательная реакция состоит из совокупности симптомов, включающих лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгия. Реакция возникает в течение ≤ 3 дней после инфузии 4 мг золедронової кислоты; иногда ее описывают как гриппоподобные симптомы или симптомы, которые возникают после введения препарата.

Атипичные переломы бедренной кости

В период послерегистрационного применения сообщалось о такие реакции (частота — редко): атипичные підвертлюгові и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на препараты класса бисфосфонатов).

Срок годности

3 года.

Препарат нужно использовать сразу после первого открывания.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Упаковка

По 5 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Хамельн Фармацевтикалс ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лангес Фельд 13, 31789 Хамельн, Германия.

Заявитель

Денк Фарма ГмбХ энд Ко.КГ.

Местонахождение заявителя

Принцрегентенштрассе 79, 81675 Мюнхен, Германия.