ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг кислоты золедронової безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедронової моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедронової безводной (в форме золедронової кислоты моногидрата)

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедронова кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, что приводит к ингибиции остеокластической активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных установили, что золедронова кислота ингибирует костную резорбцию без негативного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедронова кислота может иметь антиметастатичні свойства. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства:

In vivo — ингибирование остеокластної костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, антиангиогенную действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro — ингибирование остеобластної пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивна и антиінвазивна действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедронової кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедронової кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и на ½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедронова кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедронової кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедронової кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедронової кислоты у разных пациентов была высокой, как и в других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедронової кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедронова кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что дает возможность предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедронової кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедронової кислоты — 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (

Выявлена низкая родство золедронової кислоты с клеточными компонентами крови.

Связывание с белками плазмы является низким, несвязанная фракция — от 60% при 2 нг/мл до 77% — при 2000 нг/мл золедронової кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедронової кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедронової кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

  • Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
  • Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедронової кислоты), других бисфосфонатов или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время клинических исследований одновременно с золедроновою кислотой часто назначали другие лекарственные средства — противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться пониженным дольше, чем требуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении препарата и других потенциально нефротоксических препаратов. Необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной мієломою при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось о остеонекроз челюсти у пациентов, которые получают одновременное лечение золедроновою кислотой и антиангіогенними (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением препарата ЗолендроВіста следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Необходимо избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала применения препарата. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые получают терапию ЗолендроВістою, не должны одновременно применять другие препараты, содержащие золедронову кислоту, а также не должны применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении препарата больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомам, связанным с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы ЗолендроВісти или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при вводе ЗолендроВісти в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения почечных функций, прогрессирование к почечной недостаточности и потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или одноразовой дозы золедронової кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы ЗолендроВісти у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы ЗолендроВісти (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% начальной величины. При возобновлении терапии препарат ЗолендроВісту применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе ЗолендроВісти, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью креатинин сыворотки составляет ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки составляет ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о остеонекроз челюсти, в основном у онкологических пациентов, получавших схему лечения, которая включала бисфосфонаты, в том числе и золедронову кислоту.

Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и применяли кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бісфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать такие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекрозу челюсти:

  • Активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу.
  • Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение.
  • Дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, періодонтичні заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не подогнанную зубной протез.

До начала лечения бісфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бісфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедур, чтобы выяснить, снижается риск развития остеонекрозу челюсти при прекращении применения бисфосфонатов. Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться совместно лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедронової кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекрозу наружного слухового прохода включают использование стероидов, химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекрозу наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильном, иногда інвалідизуючий боль в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, которые применяют бисфосфонаты. Однако такие сообщения были одиночными. Эта категория препаратов включает и золедронову кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бісфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные підвертлюгові и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бісфосфонатами, прежде всего у пациентов, которым в течение длительного времени лечили остеопороз. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надвиростків. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, которые получают бісфосфонатну терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохое заживление таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бісфосфонатної терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бісфосфонатами пациент должен сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Зафиксировано гипокальциемию у пациентов, которые применяли золедронову кислоту; случаи сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, онемение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии; случаи тяжелой гипокальциемии, требующие госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Несовместимость.

Концентрат препарата подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Концентрат препарата нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными бутылочками, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения золедронової кислоты у беременных женщин. Исследование репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью

Неизвестно, попадает золедронова кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами в период применения препарата ЗолендроВісти.

Способ применения и дозы.

Препарат должен вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата ЗолендроВісти, содержащий 4 мг золедронової кислоты, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение минимум 15 минут.

Концентрат ЗолендроВісти нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов зіі злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедронової кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При решении вопроса относительно лечения пациентов с метастатическими поражениями костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани необходимо учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедронової кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной мієломою или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Коккрофт-Голтаі уровня креатинина в сыворотке крови. ЗолендроВіста не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическими поражениями костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендуются следующие дозы препарата:

Начальный уровень клиренса

креатинина, мл/мин

рекомендуемая Доза Золедронової кислоты, мг*
60 4
50-60 3,5
40-49 3,3
30-39 3

*Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушениями функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушения функции почек были определены следующим образом:

  • для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (
  • для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновою кислотой восстанавливали после возвращения уровня креатинина до начального уровня в пределах 10% начальной величины. Терапию препаратом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Дети

Безопасность и эффективность золедронової кислоты у детей в возрасте от 1 до 17 лет не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения у детей.

Инструкции по приготовлению доз золедронової кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата препарата, содержащего 4 мг золедронової кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата ЗолендроВіста.

Инструкция по приготовлению сниженных доз препарата:

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

  • 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
  • 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
  • 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением ЗолендроВісти и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедронової кислоты детям не установлены.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновою кислотой ограничен. Зафиксировано ошибочное применение золедронової кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым применяли препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентрация кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение 3 дней после применения золедронової кислоты обычно сообщалось о гострофазні реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгия, миальгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения золедронової кислоты выявлены такие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазні реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедронової кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедронової кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о ниже указаны побочные реакции была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновою кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто — анемия;

иногда — тромбоцитопения, лейкопения;

редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль;

иногда — парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические приступы, онемение и тетания (вторичный к гипокальциемии).

Со стороны психики:

иногда — беспокойство, расстройства сна;

редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто — конъюнктивиты;

иногда — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко — увеит;

очень редко — епісклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, анорексия;

иногда — диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

иногда — диспноэ, кашель, бронхоконстрикція;

редко — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

иногда — зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярні высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

иногда — мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

иногда — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия), что вызывает синкопе и циркуляторный коллапс;

редко — брадикардия; очень редко — сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто — почечные нарушения;

иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы:

иногда — реакции гиперчувствительности;

редко — ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата:

часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы);

иногда — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко — артриты и отеки суставов как симптомы гострофазової реакции.

Отклонения лабораторных показателей:

очень часто — гипофосфатемия;

часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

иногда — гипомагниемия, гипокалиемия;

редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедронової кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедронової кислоты по предупреждению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновою кислотой, была такой: множественная миелома — 3,2%, рак простаты — 3,1%, рак молочной железы — 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли — 3,2%. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедронової кислоты или другими бісфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Зафиксированы случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедронової кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекрозу (в основном челюсти) зафиксировано преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые применяли золедронову кислоту. Многие из этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностирован рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

Зафиксировано эффективность и безопасность золедронової кислоты у пациенток с постменопаузним остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% в группе пациенток, которые получали золедронову кислоту в дозе 5 мг, и 1,9% в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгия, а также артрит с ассоциированным опуханням суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии препарата. Указанную реакцию называют «гриппоподобным» синдромом, или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода постреєстраційного применения редко сообщалось о таких реакциях, как

острые підвертлюгові и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении препарата по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновою кислотой, сообщениями о гипокальциемию и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические приступы, онемение и тетании.

Срок годности.

3 года.

После разведения: с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Если препарат не был использован сразу, хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC после раскрытия .

Охлажденный раствор должен быть доведен до комнатной температуры перед введением.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой крышечкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С.Л.

или

Синтон БВ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пол. Лес Салинес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

или

Мікровег 22, Ниймеген, 6545 СМ, Нидерланды.