ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: ibrutinib;

1 капсула содержит ібрутинібу 140 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, желатин, титана диоксид (Е 171), глазурь фармацевтическая, железа оксид черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, аммония гидроксид, пропиленгликоль.

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», непрозрачные, состоящие из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью «ibr 140 mg» черными чернилами. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ібрутиніб — мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Ібрутиніб формирует ковалентная связь с цистеїновим остатком (Cys 481) в активном центре BTK, что приводит к стойкому угнетению ферментативной активности. Тирозинкіназа Брутона, представитель семейства киназ Тэс, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, что начинаются с антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных опухолей, включая мантійноклітинну лимфомой (МКЛ), диффузную В-великоклітинну лимфому (ДВВКЛ), фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Ключевая роль ОТК в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали угнетение ібрутинібом пролиферации и выживания злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к большинству субстратов in vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Імбрувіка, наблюдалось обратимое увеличение количества лимфоцитов (на ≥ 50% от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), что сопровождалось уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у трети пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение, получавших препарат Імбрувіка. Обнаружен лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата, поэтому его не следует считать прогрессированием заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Імбрувіка (медиана — 1,1 недели) и обычно исчезал с медианой 8 недель у пациентов с МКЛ и 18,7 недели у пациентов с ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл).

У пациентов, получавших препарат Імбрувіка для лечения макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), лимфоцитоз не наблюдался.

Клиническая эффективность и безопасность лечения МКЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании II фазы у 111 больных. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77% были мужского пола, 92% — европеоидной расы. Пациенты с общим состоянием ≥ 3 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 42 месяца, среднее количество курсов предыдущего лечения — 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35% пациентов предварительно получали високодозову химиотерапию, 43% — бортезоміб, 24% — леналідомід, а 11% получали трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39% пациентов имели большую опухолевую массу (“bulky disease”) (≥ 5 см), 49% — высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI) и 72% — прогрессирующую стадию заболевания (с екстранодальним поражением и/или вовлечением костного мозга) при скрининге.

Препарат Імбрувіка назначали перорально в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемого степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивали согласно рекомендациям международной рабочей группы (IWG) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании была общий ответ на лечение (ЗВЛ), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение (N = 111)

ЗВЛ (%) 67,6
95% ДИ (%) (58,0; 76,1)
ПВ (%) 20,7
ЧВ (%) 46,8
Средняя ТВ (ПВ + ЧВ) (месяцев) 17,5 (15,8; ВС)
Среднее время достижения начального ответа, месяцев (диапазон) 1,9 (1,4–13,7)
Среднее время достижения ПВ, месяцев (диапазон) 5,5 (1,7; 11,5)

ПВ — полный ответ; ЧО — частичный ответ; НД — не достигнуто; ДИ — доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 69%, полный ответ (ПВ) — 21%, частичный ответ (ЧО) — 48%, медиана ТВ — 19,6 месяца.

Общий ответ на терапию препаратом Імбрувіка не зависела от предыдущего лечения, включая лечение бортезомібом и леналідомідом, или факторов риска/прогностических факторов в начале лечения, при наличии большой опухолевой массы, а также пола или возраста.

Клиническая эффективность и безопасность лечения ХЛЛ.

Пациенты, ранее не получавшие лечения ХЛЛ.

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы среди пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, в возрасте от 65 лет: применение Імбрувіки исследовали в сравнении с хлорамбуцилом. Критерием для включения пациентов 65-70 лет было наличие сопутствующего заболевания, что не давало возможности применять химио-иммунотерапию первой линии: флударабін, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы 1 : 1; первая группа получала препарат Імбрувіка в дозе 420 мг в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0,5 мг/кг в дни 1-й и 15 каждого 28-дневного цикла длительностью максимум 12 циклов, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0,8 мг/кг, опираясь на переносимость. После подтвержденного прогрессирования заболевания пациентов, получавших хлорамбуцил, переводили на лечение ібрутинібом.

Средний возраст пациентов составил 73 года (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63% были мужского пола, 91% — европеоидной расы. 91% пациентов имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения, 9% — 2. В начале исследования 45% пациентов имели III или IV стадию заболевания по классификации Rai, 35% пациентов — по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см, у 39% пациентов была анемия, у 23% — тромбоцитопения, у 65% — повышенный уровень β2-микроглобулина > 3500 мкг/л, в 47% клиренс креатинина составлял делецію 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке IRC согласно критериям Международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) продемонстрировала в 84% пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 2.

Также наблюдалось статистически значимое стойкое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, которые получали препарат Імбрувіка, в отличие от группы хлорамбуцилу. У пациентов с нейтропеніями в начале наблюдалось устойчивое улучшение таких гематологических показателей: тромбоциты 77,1% против 42,9%; гемоглобин 84,3% против 45,5% в группе ібрутинібу и хлорамбуцилу соответственно.

Таблица 2. Эффективность у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.

Конечная точка Імбрувіка

N = 136

Хлорамбуцил

N = 133

Средняя выживаемость без прогрессированияа
Количество случаев (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
Медиана времени (95% ДИ), месяца Не достигнута 18,9 (14,1, 22,0)
Относительный риск (95% ДИ) 0,161 (0,091, 0,283)
Общий ответ на лечениеа (ПВ + ЧВ) 82,4% 35,3%
р-величина
Общая выживаемостьb
Количество летальных исходов (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
ВР (95% ДИ) 0,163 (0,048, 0,558)

а Согласно оценке IRC, медиана наблюдения — до 18,4 месяца;

b Медиана общей выживаемости (ЗВ) не достигнута в обеих группах; для ЗВ г

Пациенты, которые получили как минимум одну линию терапии ХЛЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка для пациентов с ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациента с рецидивной или резистентной ХЛЛ, которые получали 420 мг ібрутинібу один раз в день. Препарат Імбрувіка принимали до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента постановки диагноза составила 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения — 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92,2% пациентов предварительно получали лечение нуклеозидными аналогами, 98,0% — ритуксимабом, 86,3% — терапию алкілаторами, 39,2% — бендамустином, 19,6% — офатумумабом. В начале исследования 39,2% пациентов имели IV стадию заболевания по классификации RAI, 45,1% — большую опухолевую массу (“bulky disease”) (≥ 5 см), 35,3% — делецію 17р и 31,4% — делецію 11q.

ЗВЛ оценивали исследователи и независимый наблюдательный комитет по критериям международного семинара 2008 с ХЛЛ (IWCLL). В середине наблюдения за 16,4 месяца, по оценке IRC, уровень ЗВЛ у 51 пациента составил 64,7% (95% ДИ: 50,1%, 77,6%), у всех пациентов ответ была частичной. ЗВЛ с учетом пациентов с ЧВ и лимфоцитозом составила 70,6%. Медиана времени до достижения ответа составила 1,9 месяца, значение ТВ колебались от 3,9 до 24,2 месяца, средней ТВ достигнуто не было.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по изучению действия препарата Імбрувіка в сравнении с офатумумабом проводили с участием пациентов с рецидивной или резистентной ХЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы 1:1 для получения препарата Імбрувіка 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности и офатумумабу до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумабу, перешли после прогрессирования заболевания в группе препарата Імбрувіка. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 68% были мужского пола, 90% — европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения 58% пациентов имели по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см. 32% пациентов имели делецію 17р, а 31% — делецію 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно оценке IRC соответствии с критериями IWCLL продемонстрировала 78% пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживаемости (ЗВ) продемонстрировал у 57% пациентов в группе лечения препаратом Імбрувіка статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка Імбрувіка

N = 195

Офатумумаб

N = 196

Средняя выживаемость без прогрессирования Не достигнуто 8,1 месяца
ВР = 0,215 (95% ДИ: 0,146; 0,317)
Общая выживаемостьа ВР = 0,434 (95% ДИ: 0,238; 0,789)
ВР = 0,387 (95% ДИ: 0,216; 0,695)
Общий ответ на лечение (%) 42,6 4,1
Общий ответ на лечение, включая ЧВ с лимфоцитозом (%) 62,6 4,1

ОР — относительный риск, рассчитанный по кривым выживаемости.

а Медиана ЗВ не достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была сходной во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с делецией 17р, заранее установленным фактором стратификации.

Клиническая эффективность и безопасность лечения макроглобулинемии Вальденстрема (МВ).

Клиническую эффективность и безопасность препарата Імбрувіка для пациентов с МВ (лімфоплазмоцитарною лимфомой с секрецией иммуноглобулина М (IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 63 пациентов, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов составил 63 года (в диапазоне от 44 до 86 лет), 76% пациентов были мужского пола, 95% пациентов европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 74 месяца, а среднее количество предыдущих курсов лечения — 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация IgM составляла 3,5 г/дл, у 60% пациентов была анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл).

Імбрувіку применяли перорально в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности. Первичной конечной точкой в этом исследовании была общий ответ на лечение (ЗВЛ). Ответ опухоли на лечение и продолжительность ответа, которые оценивали по критериям третьего международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, и приведены в таблице 4.

Таблица 4. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с МВ (N = 63)

ЗВЛ (%) 87,3
95% ДИ (%) (76,5; 94,4)
ддЧВ (%) 14,3
ЧВ (%) 55,6
МВ (%) 17,5
Средняя ТВ (месяцев) ВС (0,03+, 18,8+)

ДИ — доверительный интервал, ддЧВ — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ; МВ — минимальная ответ, ВС — не достигнута.

Средняя продолжительность до достижения ответа составила 1,0 месяца (диапазон: 0,7–13,4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 83%, очень хороший частичный ответ (ддЧВ) — 11%, частичный ответ (ЧО) — 51%.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ібрутиніб после перорального применения быстро всасывается с медианой Tmax 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак составила 2,9% (90% доверительный интервал (ДИ) = 2,1 - 3,9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с пищей. Фармакокинетика ібрутинібу не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ібрутинібу в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения AUC при приеме дозы 560 мг составляли 953 ± 705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60% концентрация ібрутинібу в плазме (AUClast) по сравнению концентрациями после приема за 30 мин до или через 30 мин после еды, или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. Обратимое связывание ібрутинібу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 97,3% и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составлял примерно 10000 л.

Метаболизм. Ібрутиніб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигідродіольного метаболита примерно в 15 раз ниже активность ингибитора ОТК, чем ібрутиніб. Участие CYP2D6 в метаболизме ібрутинібу является незначительной, поэтому особых оговорок для пациентов с разными генотипами CYP2D6 нет.

Вывод. Мнимый клиренс (CL/F) ібрутинібу составляет примерно 1000 л/ч, период полувыведения — от 4 до 13 час. После однократного перорального применения 14С-ібрутинібу с радиоактивной меткой здоровым добровольцам примерно 90% радиоактивности выводилось течение 168 часов, преимущественно с калом (80%) и мочой (менее 10%). Неизмененный ібрутиніб в кале составлял 1% и не наблюдался в моче.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ібрутинібу.

Дети. Фармакокинетика ібрутинібу у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ібрутинібу.

Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ібрутинібу.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем — 83 ± 19 кг) не оказало существенного влияния на клиренс ібрутинібу.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ібрутинібу незначительна; выведение метаболитов ібрутинібу с мочой составляет

Печеночная недостаточность. Ібрутиніб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ібрутинібу натощак. Была продемонстрирована значительная міжсуб'єктна вариабельность, но в среднем наблюдалось увеличение концентрации ібрутинібу (AUClast) в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайльдом-Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайльдом-Пью, n = 10) и тяжелой (класс С по Чайльдом-Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ібрутинібу также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3,3% у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ібрутинібу увеличивается примерно в 4,1 9,8 и 13 раз у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с субстратами CYP. Исследования in vitro продемонстрировали, что ібрутиніб является слабым обратным ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и кишечного (но не печеночного) CYP3A4 и не демонстрирует клинически важного зависимого от времени угнетение CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу является слабым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит является очень слабым индуктором изоферментов CYP450 in vitro. Хотя ібрутиніб является чувствительным субстратом CYP3A4, он не имеет клинически важного влияния на собственную концентрацию.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследования in vitro продемонстрировали, что ібрутиніб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других главных белков-транспортеров, за исключением OCT2. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ібрутиніб является ингибитором Р-гп и BCRP in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Імбрувіка применяется для лечения мантійноклітинної лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Імбрувіка как монотерапия применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения.

Імбрувіка применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения.

Імбрувіка применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения, или как терапия первой линии у пациентов, которым нельзя проводить химио-иммунотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ібрутиніб метаболизируется преимущественно при участии фермента 3A4 (CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ібрутинібу в плазме

Следует избегать одновременного применения препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ібрутинібу в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ібрутинібу натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ібрутинібу в плазме (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ібрутинібу в 14 раз. Следует избегать одновременного применения ібрутинібу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, індинавіром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазадоном и кобіцистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или меньше). Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ібрутинібу в 5-9 раз. Следует избегать одновременного применения ібрутинібу с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицином, ампренавіром, апрепітантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинібом, дарунавіром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавіром, іматинібом, верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу препарата Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) на срок одновременного лечения. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ібрутинібу в

Одновременное применение с грейпфрутовым соком, который содержит ингибиторы CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения препаратом Імбрувіка следует избегать употребления грейпфрутов и померанців (горьких апельсинов), поскольку они содержат слабые ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы)».

Средства, которые могут снижать концентрацию ібрутинібу в плазме

Применение препарата Імбрувіка одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ібрутинібу в плазме крови.

Одновременное применение ібрутинібу натощак с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, у 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу на 92% и 90% соответственно. Следует избегать одновременного применения ібрутинібу с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременного применения с препаратом Імбрувіка, поскольку могут снижать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с более слабой індукторною действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ібрутинібом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 могут применяться одновременно с препаратом Імбрувіка, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку степень растворимости ібрутинібу зависит от уровня рН, есть теоретический риск снижения концентрации ібрутинібу в плазме вследствие применения лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалась in vivo.

Влияние ібрутинібу на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ібрутиніб является ингибитором Р-гп и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. Клинических данных относительно взаимодействий за этим механизмом нет, однако нельзя исключить возможность угнетения Р-гп ібрутинібом в кишечнике и BCRP после приема дозы. Для предупреждения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами Р-гп или BCRP (такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать минимум за 6 часов до или через 6 часов после приема препарата Імбрувіка. Ібрутиніб также может подавлять BCRP в печени и увеличивать концентрацию лекарственных средств, подвергающихся BCRP-опосредованном выведению через печень, таких как розувастатин.

Согласно данным in vitro, ібрутиніб является слабым обратным ингибитором CYP3A4 в кишечнике и соответственно увеличивает концентрации в плазме субстратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 в кишечнике. Клинических данных относительно такого взаимодействия нет. Следует с осторожностью назначать ібрутиніб одновременно с пероральными лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP3A4 (такими как дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, циклоспорин, сиролімус и такролимус).

Согласно данным in vitro, ібрутиніб является слабым индуктором CYP2B6 и может влиять на экспрессию других ферментов и транспортеров, регулируются при участии конститутивного андростан-рецептора (CAR), например CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 и MRP2. Клиническая значимость этого явления неизвестна, но в течение применения ібрутинібу можно уменьшить применение субстратов CYP2B6 (например эфавиренца и бупропиона) и других ферментов со сходной регуляцией.

Особенности применения.

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией или без, получавших лечение препаратом Імбрувіка. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию.

Из клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, которые нуждались в терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Імбрувіка. Следует избегать также применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Імбрувіка пациентам, которые нуждаются в лечение антикоагулянтами или препаратами, угнетающими функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию препаратом Імбрувіка следует приостановить на срок от 3-7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостазу у пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл) повышает риск развития лейкостазу. В таких случаях следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии препаратом Імбрувіка. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, что включает гидратацию и/или циторедукцію.

Инфекции.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенічний сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (большинство пациентов также имели нейтропению). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

Цитопения.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения цитопений 3-го или 4-го степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Інтерстиційні заболевания легких (ІЗЛ).

У пациентов, которые получали Імбрувіку, наблюдались случаи возникновения інтерстиційних заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на ІЗЛ. При появлении таких симптомов лечение препаратом Імбрувіка приостанавливают и начинают соответствующее лечение ІЗЛ. Если симптомы остаются, следует взвесить пользу/риск лечения препаратом Імбрувіка и откорректировать дозу в соответствии с рекомендациями.

Фибрилляция предсердий/трепетание.

Сообщалось о случаях фибрилляции и трепетания предсердий у пациентов, которые получали лечение препаратом Імбрувіка, чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием пациентов на предмет признаков фибрилляции предсердий. Следует оценить состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением диспноэ и провести исследование ЭКГ по необходимости.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, нуждающихся в терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция предсердий у которых развивается во время терапии препаратом Імбрувіка. При наличии высокого риска и в случае, если альтернативное лечение является неприемлемым, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под строгим наблюдением врача.

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, которые принимали препарат Імбрувіка, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высоким опухолевым нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомний рак кожи.

Во время сводных сравнительных рандомізовних исследований III фазы случаи немеланомного рака кожи более часто сообщалось в группе ібрутинібу, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов относительно возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на QT-интервал.

Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Імбрувіка вызывает незначительное сокращение интервала QTcF (в среднем на 7,5 тс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, необходимо опираться на клиническую оценку, принимая решение о назначении ібрутинібу пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ібрутинібу в плазме и увеличение риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ібрутинібу и потери эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения препарата Імбрувіка с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4.

Женщины детородного возраста.

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Імбрувіка (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Імбрувіка может иметь негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо употреблять эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Імбрувіка и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Неизвестно, снижает Імбрувіка эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность

Препарат Імбрувіка не следует применять во время беременности. Данных относительно применения препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ібрутиніб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом Імбрувіка.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сутки у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека — 16 мг/кг/сутки). Нет данных относительно влияния ібрутинібу на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось об усталости, головокружение и астению у некоторых пациентов, которые получали препарат Імбрувіка. Это необходимо принимать во внимание, оценивая возможность управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластичних препаратов.

Дозировка

Мантійноклітинна лимфома

Рекомендуемая доза препарата Імбрувіка для лечения ГКБ — 560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемии Вандельстрема

Рекомендуемая доза препарата Імбрувіка для лечения ХЛЛ и МВ — 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или пока пациент переносит лечение.

Корректировки дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ібрутинібу в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу препарата Імбрувіка следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу препарата Імбрувіка следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологічної токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Імбрувіка следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1 степени или до исходного уровня (выздоровления) допускается возобновление приема препарата Імбрувіка в начальной дозе. В случае повторного развития токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистувальних проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Імбрувіка.

Рекомендации по корректировке дозы приведены ниже.

Эпизод токсичности Корректировки дозы для лечения МКЛ после выздоровления Корректировки дозы для лечения ХЛЛ/МВ после выздоровления
Первый возобновить в дозе 560 мг в сутки возобновить в дозе 420 мг в сутки
Второй возобновить в дозе 420 мг в сутки возобновить в дозе 280 мг в сутки
Третий возобновить в дозе 280 мг в сутки возобновить в дозе 140 мг в сутки
Четвертый прекратить применение препарата Імбрувіка

Пропущен прием дозы

Если прием дозы препарата Імбрувіка пропущен, следует как можно скорее принять эту дозу в день пропуска и вернуться к обычному расписанию приема следующего дня. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозировки пожилым пациентам (старше 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Імбрувіка пациентам с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью принимали участие в клинических исследованиях препарата Імбрувіка. Нет необходимости корректировать дозу препарата Імбрувіка пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в плазме. Назначение препарата Імбрувіка пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ібрутиніб метаболизируется в печени. Во время клинического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени происходило повышение концентрации ібрутинібу в плазме крови. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А и В по Чайлдом–Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг (2 капсулы) и 140 мг (1 капсула) в сутки соответственно. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости корректировать дозу. Не рекомендуется применять препарат Імбрувіка пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом–Пью).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Імбрувіка.

Способ применения

Препарат Імбрувіка принимают перорально один раз в день, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время суток. Капсулу глотают целиком с водой, не открывая, не разламывая и не разжевывая. Нельзя запивать капсулы грейпфрутовым или померанцевим соком.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Імбрувіка детям (в возрасте до 18 лет) не установлена. Данных нет.

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Імбрувіка ограничен. В исследованиях И фазы не удалось достичь максимальной переносимой дозы у пациентов, получавших до 12,5 мг/кг/день (1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, который получил дозу 1680 мг, развилось обратимое повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) 4-й степени. Специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется употреблять обычным поддерживающих мероприятий и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Побочные реакции.

Профиль безопасности опирается на обобщенные данные по 555 пациентов, получавших лечение препаратом Імбрувіка в трех клинических исследованиях II фазы, двух рандомизированных исследованиях III фазы и в постмаркетинговый период. Пациенты с ГКБ получали препарат Імбрувіка в дозе 560 мг один раз в день, пациенты с ХЛЛ или МВ — 420 мг один раз в день. Все пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или достижения непереносимости препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были диарея, мышечно-скелетная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровотечения, появление кровоизлияний на коже, сыпь и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями ¾ степени тяжести (≥ 5%) были анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

Нежелательные реакции при лечении МКЛ, ХЛЛ или МВ и в постмаркетинговый период приведены в таблице 5 по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 5. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ібрутинібу для лечения В-клеточных злокачественных заболеваний.

Класс систем органов Категория частоты Побочная реакция
Инфекции и инвазии очень часто пневмония*, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, синусит*, инфекционные заболевания кожи*
часто сепсис*
Доброкачественные и злокачественные новообразования часто немеланомний рак кожи*, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи
Со стороны крови и лимфатической системы очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия
часто фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз
нечасто лейкостаз
Со стороны иммунной системы Часто Інтерстиційні заболевания легких*а
Со стороны метаболизма и пищеварения часто обезвоживание, гиперурикемия
нечасто синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы очень часто головокружение, головная боль
Со стороны органов зрения часто размытость зрения
Со стороны сердца часто фибрилляция предсердий
Со стороны сосудов очень часто геморрагические осложнения*, кровоизлияния на коже*
часто субдуральная гематома, носовые кровотечения, петехии, артериальная гипертензия
Со стороны пищеварительного тракта очень часто диарея, рвота, стоматит*, тошнота, запор
часто сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы неизвестно печеночная недостаточность*, а
Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто высыпания*
часто эритема
нечасто ангионевротический отек, крапивница
Со стороны мышечной и соединительной ткани очень часто артралгия, мышечные спазмы, мышечно-скелетная боль*
Общие расстройства очень часто лихорадка, периферический отек

* Обобщающий термин, который включает несколько побочных реакций.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

Прекращение терапии и снижение дозы из-за побочных реакции.

Среди 555 пациентов, которые получали лечение МКЛ, ХЛЛ или МВ препаратом Імбрувіка, 4% прекратили лечение главным образом через побочные реакции, которые включали инфекции, субдуральную гематому и фибрилляцию предсердий. Примерно в 6% случаев побочные реакции требовали снижения дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 555 пациентов, получавших лечение препаратом Імбрувіка, 69% были старше 65 лет. Побочные реакции 3-го или выше степени тяжести чаще возникали среди пациентов пожилого возраста, получавших лечение препаратом Імбрувіка (у 48% пациентов в возрасте от 65 лет и у 41% младшего возраста). Побочными реакциями 3-го или выше степени тяжести, наблюдавшиеся чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 90 капсул или 120 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производство нерозфасованого продукта, контроль качества:

Каталент СТС, Инк./Catalent CTS, Inc.

Первичное и вторичное упаковки, выпуск серии:

Силаг АГ/Cilag AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

10245 Хикман Милз Драйв, Канзас Сити, Миссури (МО) 64137, США/10245 Hickman Mills Dr, Kansas City, Missouri (MO) 64137, USA.

Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария/Hochstrasse 201, 8200 Шаффхаузен, Switzerland.