ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

 

действующее вещество: кабозантініб (S)-малат

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантінібу (S)-малата, что эквивалентно кабозантінібу 20 мг, или 40 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

 

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантініб.

Код АТХ L01XE26.

Фармакологические свойства.

 

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кабозантініб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, что ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологического изменения костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ, кабозантініб был определен ингибитором рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантініб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6–рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КОТ), TRKB, Fms-подобную тирозинкіназу-3 (FLT3) и ТІЕ-2.

Фармакодинамические эффекты

Кабозантініб показал угнетение роста опухоли, связанную с дозой, регресс опухоли и/или подавленное метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухоли.

Кардиологическая электрофизиология

Увеличение от исходного уровня в корегованому интервале QT с корректировкой Фрідеріція (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантінібом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярный рак щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, который получал кабозантініб, не имел подтвержденного QTcF > 500 мсек, что не было подтверждено при лечении нирковоклітинних карцином (НКК) (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные относительно нирковоклітинної карциномы (НКК)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ІІІ фазы. Пациенты со світлоклітинною нирковоклітинною карциномой (НКК), которые ранее получали как минимум 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназы VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1:1) для приема КАБОМЕТИКСУ (n= 330) или еверолімусу (n = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, или антитела, направленные на VEGF, на рецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, а первичный анализ был проведен среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективным ответом и общая виживанність (ЗВ). Оценки опухоли проводились каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем — каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сходными в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и еверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75%), средний возраст — 62 года. 71% пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41% пациентов получили сунітиніб как единственный предыдущий курс VEGFR TKI. Согласно критериев прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттерінга, 46% имели благоприятное течение (0 факторов риска), 42% — промежуточный (1 фактор риска), 13% — плохое (2 или 3 фактора риска). 54% пациентов имели 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3–20,5) у пациентов, которые получали КАБОМЕТИКС, и 4,4 місяцу (диапазон 0,21–18,9) у пациентов, которые получали еверолимус.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдается при применении КАБОМЕТИКСУ в сравнении с еверолімусом (диаграмма 1 и таблица 1). Планируемый промежуточный анализ общей выживаемости проводился во время анализа выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг статистической значимости (НК = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у 12 больных, которые принимали КАБОМЕТИКС, по сравнению с группой еверолімусу (медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, НК = 0,66 [0,53, 0,83], р = 0,0003, диаграмма 2).

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, которые получили не менее одной дозы исследуемого препарата» также показал надежные результаты в пользу КАБОМЕТИКСУ в сравнении с еверолімусом в разных подгруппах соответственно возрасту (до 65 лет, пол, группа риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттерінга (благоприятный, промежуточный, плохой), статус ECOG (0 и 1), время от постановки диагноза до рандомизации (до 1 года), МЕТ статус опухоли (высокий в сравнении с низким или неизвестным), метастазы в костях (отсутствие в сравнении с наличием), висцеральные метастазы (отсутствие в сравнении с присутствием), метастазы в костях и висцеральные метастазы (отсутствие в сравнении с наличием), количество предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 сравнительно >2), продолжительность первого VEGF ( 6 месяцев).

Результаты относительно доли пациентов с объективным ответом приведены в таблице 4.

Диаграмма 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания по Капланом–Мейером, определенная комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы (первые 375 рандомизированных пациентов)

 Імвірність выживаемости без прогрессирования заболевания

Количество пациентов группы риска: КАБОМЕТИКС Еверолимус

Таблица 1. Резюме результатов выживаемости без прогрессии заболевания (ВБПЗ), определенное комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы

 

  Первичный анализ ВБПЗ популяции ІТТ популяция
Конечная точка КАБОМЕТИКС Еверолимус КАБОМЕТИКС Еверолимус
  n= 187 n = 188 n = 330 n = 328
Медиана времени ВБПЗ (95% ДИ — доверительный интервал), месяца 7,4 (5.6, 9.1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1)
Соотношение рисков (95% ДИ –доверительный интервал),

p-значение1

0,58 (0,45; 0,74), p 0,51 (0,41; 0,62), p

1 Ранговый критерий со стратификацией

Диаграмма 2. Кривая общей выживаемости по Капланом–Мейером

 

Вероятность общей выживаемости

Количество пациентов группы риска: КАБОМЕТИКС Еверолимус

Таблица 2. Краткая характеристика результатов по проценту пациентов с объективным ответом,

согласно отчету комитета по проведению независимой радиологической экспертизы и отчета экспертов

  Первичный анализ доли пациентов с объективным ответом в группе всех рандомизированных пациентов согласно назначенного лечения Процент пациентов с объективным ответом, согласно отчета экспертов среди группы всех рандомизированных пациентов согласно назначенного лечения
Конечная точка КАБОМЕТИКС еверолимус КАБОМЕТИКС еверолимус
  n = 330 n = 328 n = 330 n = 328
Процент пациентов с объективным ответом (лишь частичная объективный ответ) (ДИ 95%) 17% (13%, 22%) 3% (2%, 6%) 24% (19%, 29%) 4% (2%, 7%)
p-значение1 p p
Частичная объективный ответ 17% 3% 24% 4%
Медиана времени до первого ответа, месяцев (ДИ 95%) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14(1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50(1,8;5,6)
Стабильное заболевание в качестве лучшего ответа 65% 62% 63% 63%
Прогрессирование заболевания в качестве лучшего ответа 12% 27% 9% 27%

1 Критерий хи-квадрат

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции относительно лечения почек и карциномы почек (за исключением нефробластомы, нефробластоматозу, світлоклітинної саркомы, мезобластної нефроми, почечной медулярної карциномы и рабдоїдної опухоли почек).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального введения пиковая концентрация кабозантінібу в плазме достигается через 2-3 часа. Профили концентрация в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантініб может пройти кишечно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантінібу в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантінібу примерно в 4-5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время») по сравнению с однократным введением дозы; стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день.

Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (41% и 57% соответственно) в сравнении с состояниями натощак у здоровых добровольцев, которые принимали перорально одну дозу кабозантінібу, что составляла 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой через 1 час после введения кабозантінібу, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантінібом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19% максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после введения таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее чем 10% разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» наблюдалась после приема таблеток кабозантінібу (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

Распределение

Кабозантініб имеет высокую степень связывания с белком плазмы человека (≥99,7%). На основании измерения фармакокинетических показателей, объем распределения (Vz) составляет примерно 319 л (SE: ± 2,7%). Связывание с белками плазмы не изменялась у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация

Кабозантініб метаболизируется in vivo. Четыре метаболиты присутствовали в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») больше 10% от исходных метаболитов: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногідроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два некон'юговані метаболиты (XL184-N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют

Кабозантініб представляет собой субстрат для метаболизма CYP3A4 in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на >80% в мікросомальній инкубации печени человека, каталізованій NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантінібу. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показал минимальное влияние на образование метаболита кабозантінібу (то есть снижение на

Вывод

При пероральном применении кабозантінібу в дозах 60 мг, 40 мг и 20 мг среднее время полувыведения из плазмы крови кабозантінібу по данным исследований с участием 318 пациентов с нирковоклітинною карциномой (НКК) и 63 здоровых добровольцев составляет около 99 часов. Средний плазменный клиренс (мнимый клиренс) равен почти 2,2 л/ч, после стабильной экспозиции. Около 81% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 48 суток после применения одноразовой дозы 14C-кабозантінібу у здоровых добровольцев, при этом почти 54% дозы выводилось с фекалиями, а около 27% — выводилось с мочой.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью указывают на то, что соотношение среднего геометрического значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, для кабозантінібу в плазме крови максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от 0 до бесконечности были на 19% и 30% выше для пациентов с легкой формой почечной недостаточности (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60% до 155,51%; площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация–время», от 0 до бесконечности от 98,79% до 171,26%) и на 2% и на 6-7% выше (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64% до 133,52%, площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от 0 до бесконечности от 79,61% до 140,11%) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались.

Печеночная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью указывают на то, что влияние (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от 0 до бесконечности) увеличился на 81% и 63% у пациентов с легкой и средней формой печеночной недостаточности соответственно (ДИ 90% для площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от 0 до бесконечности: от 121,44% до 270,34% при легкой степени и от 107,37% до 246,67%в случае умеренной степени). Пациенты с острой печеночной недостаточностью не изучались.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантінібу в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики.

 

Показания.

 

Лечение распространенной нирковоклітинної карциномы (НКК) у взрослых пациентов после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Противопоказания.

 

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

 

Влияние других лекарственных средств на кабозантініб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу, увеличивал содержание кабозантінібу в плазме крови на 38% (AUC) и уменьшал клиренс кабозантінібу на 29% у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу, уменьшал содержание кабозантінібу в плазме крови на 77% (AUC) и увеличивал клиренс кабозантінібу в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу 100 мг указывает на то, что это не имеет клинически значимого влияния на содержание кабозантінібу в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантінібу с агентами, изменяющими рН желудка, корректировка дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

Ингибиторы MRP2

Данные исследований in vitro указывают, что кабозантініб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантінібу в плазме.

Секвестранти желчных кислот

Секвестранти, такие как холестирамин и холестагель, могут вступать в реакцию с кабозантінібом и влиять на поглощение (или реабсорбцию), снижая дозу, что является неблагоприятным влиянием (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных воздействий неизвестно.

Влияние кабозантінібу на другие лекарственные средства

Влияние кабозантінібу на фармакокинетику противозачаточных стероидов не исследовался. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, включая барьерный.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантініб является ингибитором (IC50 = 7,0 мМ), но не субстратом P-глікопротеїнової (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантінібу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые влияют на Р-gp (таких как фексофенадин, аліскірен, амбрисентан), дабигатрана етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолол, толваптан) во время приема кабозантінібу.

Особенности применения.

 

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству относительно возможной модификации дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії (СДПЕ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Во время начальных клинических исследований кабозантінібу наблюдались снижение дозы и прерывание приема вследствие нежелательных явлений в 59,8% и 70% пациентов, соответственно. Для 19,3% пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 55 дней, а для прерывания первой дозы — 38 дней.

Перфорации и свища

При лечении кабозантінібом отмечались серьезные желудочно-кишечные расстройства, такие как перфорация желудочно-кишечного тракта и фистулы, в том числе летальные. Внутрибрюшной воспалительный процесс (например болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит) может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта или осложнения от предыдущего хирургического оперативного вмешательства (особенно когда это связано отменой или замедленной реакцией на лечение). Перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии кабозантінібом и отслеживать возникновение симптомов перфорации и фистул, или абсцессов. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития свища прямой кишки. Лечение кабозантінібом следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта или фистулы, что не контролируется должным образом.

Тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантінібом наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и были случаи артериальной тромбоэмболии. Пациентам с высоким риском или пациентам с риском этих событий в прошлом следует назначать кабозантініб с осторожностью. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым артериальным тромбоэмболических осложнений применение кабозантінібу следует прекратить.

Кровотечения

Зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений при приеме кабозантінібу. Перед началом лечения состояние пациентов, у которых возникла тяжелая кровотечение, нужно тщательно оценить. Пациентам с высоким риском кровотечений или пациентам группы риска кабозантініб не следует назначать.

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантінібу. Рекомендуется прекратить терапию кабозантінібом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию, если возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантінібом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать, учитывая клиническую оценку процесса заживления раны. Пациентам с усложнением процесса заживления ран, требующих медицинского вмешательства, лечения кабозантінібом следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Применение кабозантінібу ассоциировалось с повышением частоты развития артериальной гипертензии. Перед началом лечения кабозантінібом необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется мониторинг артериального давления и лечение артериальной гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, которая сохраняется несмотря на принимаемые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшения дозы. В случае гипертонического криза лечение кабозантінібом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії (СДПЕ)

Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной еритродизестезії (СДПЕ) были зарегистрированы у пациентов, которые получали кабозантініб. При тяжелом СДПЕ следует учитывать возможность прекращения лечения кабозантінібом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прием кабозантінібу следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

Протеинурия

Во время лечения кабозантінібом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантінібом нужно регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантініб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), также известного как синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), были зарегистрированы у пациентов, которые получали кабозантініб. СОЗЛ, что может сопровождаться судорогами, нарушения зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЛ рекомендуется прекратить лечение кабозантінібом.

Удлинение интервала QT

Кабозантініб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT и пациентам с соответствующими предыдущими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантінібу нужен периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определение сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4.

Кабозантініб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантінібу и ингибитора СУРЗА4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантінібу. Особая осторожность нужна при применении агентов, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантінібом. Одновременное применение кабозантінібу с мощными индукторами CYP3A4, например, с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантінібу. Поэтому следует избегать сопутствующего введения агентов, которые являются сильными индукторами CYP3A4, и кабозантінібу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат P-гликопротеина

Кабозантініб является ингибитором (IC50 = 7,0 мМ), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантінібу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, аліскірен, амбрисентан), дабигатрана етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолол, толваптан) во время приема кабозантінібу (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантінібу в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, емтрицитабін) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предостережения относительно вспомогательных веществ

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг — содержит 15,54 мг лактозы на дозу.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 40 мг — содержит 31,07 мг лактозы на дозу.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 60 мг — содержит 46,61 мг лактозы на дозу.

С осторожностью применяют больным сахарным диабетом.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы нужно утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантінібом следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, в случае их использования следует принимать другие меры (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных относительно применения кабозантінібу беременными женщинами нет. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантініб не следует применять в течение беременности, кроме случаев крайней клинической необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает кабозантініб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантінібом и по крайней мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Данных относительно влияния кабозантінібу на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантініб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кабозантініб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантінібом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, такие как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо придерживаться осторожности при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

 

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки глотают целыми, не измельчая. Пациентам не следует принимать пищу за 2 часа до и 1 час после приема лекарственного средства КАБОМЕТИКС.

Дозы

Рекомендованная доза лекарственного средства КАБОМЕТИКС составляет 60 мг один раз в сутки.

Лечения лекарственным средством следует продолжать до начала прогрессирования заболевания или появления недопустимых признаков токсичности .

Возникновение побочных реакций может потребовать снижения дозы, временного прекращения лечения и/или окончательного прекращения применения КАБОМЕТИКС (см. таблицу 3). В случае необходимости, дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг, а затем до 20 мг в сутки. При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций) или выше или развития токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения устойчивых или серьезных событий рекомендовано снизить дозу.

Пропущенную дозу не следует принимать, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 3. Рекомендуемые модификации доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры в случае развития побочных реакций
Побочная реакция и степень Рекомендуемые изменения дозы и меры
Побочные реакции 1-2 степени, хорошо переносятся и легко лечатся Продолжить применения выбранной дозы и незамедлительно начать поддерживающую терапию для уменьшения симптомов.
Побочные реакции 2 степени, непереносимые, которые не исчезают при помощи снижения дозы или поддерживающей терапии Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤ 1 степени.

Показаны начать поддерживающую терапию.

При возобновлении терапии снизить дозу.

Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически неподходящих лабораторных отклонений) Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤ 1 степени.

Показаны начать поддерживающую терапию.

При возобновлении терапии снизить дозу.

Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически неподходящих лабораторных отклонений) Приостановить лечение.

Незамедлительно начать поддерживающую терапию.

Приостановить лечение по крайней мере до снижения токсичности до

Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует с осторожностью сопутствующее применять лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами СУР3А4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства, который не имеет или имеет минимальное ингибирующее активность в отношении влияния на изофермент CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют корректировки дозы кабозантінібу пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Этническая принадлежность

Данные об эффективности и безопасности кабозантінібу ограничены, чтобы дать рекомендации относительно лечения лекарственным средством пациентов, которые не являются представителями европеоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантініб следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.

Опыт применения кабозантінібу пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, безопасность и эффективность кабозантінібу для этой популяции больных не установлены. Кабозантініб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рекомендуемая доза для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени составляет 40 мг в сутки. Пациенты должны следить за побочными реакциями. В случае необходимости следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы или прекращения лечения. Кабозантініб не рекомендовано применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку безопасность и эффективность кабозантінібу для этой популяции больных не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Данные относительно применения пациентам с сердечной недостаточностью ограничены. Не существует конкретных рекомендаций относительно дозирования для этой популяции пациентов.

Дети.

 

Безопасность и эффективность кабозантінібу для детей и подростков (

Передозировка.

 

Специального лечения при передозировке кабозантінібом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантінібу следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их по крайней мере еженедельно или при наличии для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, должны рассматриваться симптоматично.

Побочные реакции.

 

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, связанными с кабозантінібом, является боль в животе (3%), плевральный выпот (3%), диарея (2%) и тошнота (2%). Наиболее распространенные побочные реакции любого класса (что наблюдалось по меньшей мере у 25% пациентов) включали диарею (74%), усталость (56%), тошноту (50%), снижение аппетита (46%), синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії (СДПЕ) (42%), артериальную гипертензию (37%), рвота (32%), снижение массы тела (31%) и запор (25%).

Перечень побочных реакций

В таблице 4 побочные реакции распределены по классам систем органов согласно терминологии MedDRA и классифицированы степенью тяжести и по частоте таким образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Таблица 4.

 

Побочные реакции, отмеченные в ходе лечения кабозантінібом

 

Система органов по MedDRA) Очень часто Часто Нечасто
Инфекции и инвазии   абсцесс  
Со стороны кровеносной и лимфатической систем анемия    
Со стороны органов эндокринной системы гипотиреоз    
Со стороны метаболизма и пищеварения снижение аппетита,

гипофосфатемия,

гипоальбуминемия,

гипомагниемия,

гипонатриемия,

гипокалиемия,

гиперкалиемия,

гипокальциемия,

гипербилирубинемия

дегидратация  
Со стороны нервной системы нарушение вкусовой чувствительности,

головная боль,

головокружение

  судороги
Со стороны органов слуха и равновесия   шум в ушах  
Со стороны сосудистой системы артериальная гипертензия легочная эмболия  
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения дистония, одышка, кашель    
Со стороны пищеварительной системы диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия боль в верхней части живота,

гастроезофагальний рефлекс,

геморрой

фистула прямой кишки, панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы     холестатический гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, высыпания, сухость кожи зуд, алопеция  
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани боль в конечностях, мышечные спазмы, артралгия   остеонекроз челюсти
Со стороны почек и мочевыводящих путей протеинурия    
Общие нарушения утомляемость, воспаление слизистых оболочек, астения периферический отек  
Со стороны лабораторных показателей Снижение массы тела, повышение уровня сыворотки,

повышение уровня аланінамінотрансфе-разы (АЛТ), повышение уровня аспартатамінотранс-ферази (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение уровня креатинина, повышение уровня триглицеридам, гипергликемия, гипогликемия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня амилазы, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня липазы

   

Описание отдельных побочных реакций

Данные о нижеуказанных побочных реакций у пациентов, которые лечились лекарственным средством КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг, полученные во время основных исследований нирковоклітинної карциномы (НКК) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Перфорацию желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени было зарегистрировано у 0,9% пациентов с нирковоклітинною карциномой, получавших лечение кабозантінібом (в 3 из 331). Медиана времени развития составляла 10,0 недель. В клинической программе исследования кабозантінібу отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Фистулы

У пациентов, которые принимали кабозантініб, фистулы наблюдались в 1,2% (в 4 из 331) и фистулы прямой кишки у 6% (у 2 из 331). Одно событие была 3 степени выраженности, остальные — 2 степени. Медиана времени начала заболевания составила 30,3 недели.

Кровотечение

Частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составляла 2,1% у пациентов с нирковоклітинною карциномой, принимавших кабозантініб (в 7 из 331). Медиана времени начала заболевания составляла 20,9 недели. В клинической программе исследования кабозантінібу отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.

Синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

В этом исследовании не было сообщений о случаях СОЗЛ, но в других клинических исследованиях сообщалось о случаях СОЗЛ.

Сообщения о побочных реакциях

▼Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности.

 

3 года.

Условия хранения.

 

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

 

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска.

 

По рецепту.

Производитель.

 

Патеон Франция/Patheon France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

 

40 бульвар где Шамперт, Бургуен-Жальє, 38300, Франция/40 boulevard de Champaret, Bourgoin Jallieu, 38300, France.

Заявитель.

 

ИПСЕН ФАРМА/IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

 

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.