ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатину (в виде кальция розувастатину);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая порошкообразная, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, лактозы моногидрат, триацетин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (для дозировки 5 мг) или железа оксид красный (Е 172) (для дозировки 10 мг, 20 мг или 40 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: желтого или почти желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «ROS» над «5» с одной стороны.

10 мг: розового или розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «ROS» над «10» с одной стороны.

20 мг: розового или розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «ROS» над «20» с одной стороны.

40 мг: розового или розового цвета, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «ROS» с одной стороны и «40» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А A07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину есть печень — целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb)

(скорректированное среднее изменение от базовой линии)

Доза N ЛПНП

(ХС-ЛПНП)

ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВЩ ApoB АпоА-И
Placebo 13 7 5 3 3 7 3 0
5 17 45 33 13 35 44 38 4
10 17 52 36 14 10 48 42 4
20 17 55 40 8 23 51 46 5
40 18 63 46 10 28 60 54 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90% от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и после этого постоянно сохраняется.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатину в плазме (Cmax) достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатину составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, что принимал участие в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, что были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметилу и лактону. Метаболит N-дезметил есть примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактону считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более чем 90% ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращения.

Вывод

Примерно 90% дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс плазмы крови составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатину привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатину из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет ни одного изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Группы пациентов:

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса. Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не обнаружил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени.

В исследовании, в котором принимали участие пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не было выявлено признаков повышенной экспозиции розувастатину у пациентов с оценкой 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирования в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Дети. 2 фармакокинетические исследования по розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция розувастатину у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или ниже. Экспозиция розувастатину относительно дозы и времени была предсказуема в течение двухлетнего периода.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дисліпідемією (тип IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применения других немедикаментозных средств (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготній семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других ліпідознижуючих средств лечения (например, аферез ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

КАРДІОЛІП противопоказан:

  • пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному компоненту лекарственного средства;
  • пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии (стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы);
  • пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
  • пациентам с миопатией;
  • пациентам, которые параллельно принимают циклоспорин;
  • пациентам с имеющимися факторами развития міотоксичних осложнений;
  • во время беременности и в период кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолиза.

К факторов такого риска относятся:

  • умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина
  • гипотиреоз;
  • наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
  • принадлежность к монголоидной расе;
  • супутне применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатину с лекарственными средствами, ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатину в плазме крови и увеличение риска миопатии (см. Таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатину и циклоспорина значение AUC розувастатину было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не менялась. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин. Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможное значительный рост показателей влияния розувастатину. Известно, что при одновременном применении розувастатину здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), наблюдался рост AUC(0-24) розувастатину в состоянии динамического равновесия в 3 раза, а Cmax — в 7 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатину в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину.

Гемфиброзил и другие ліпідознижувальні средства. Одновременное применение розувастатину и гемфіброзилу приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатину в 2 раза.

Исходя из данных специальных исследований, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофібратом, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА - редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Применение лекарственного средства в дозе 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Прием лекарственного средства таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг в сутки.

Езетиміб. Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимібу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и езетимібом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные лекарственные средства. Одновременное введение розувастатину с суспензией антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатину и эритромицина приводит к снижению AUC(0-t) на 20%, а Cmax розувастатину — на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не наносит ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов СУР2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатину. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатину следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост AUC примерно в 2 раза или больше. Максимальную суточную дозу розувастатину нужно скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, что отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатину происходит в случае отсутствия взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатину при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазанавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг розувастатину при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину (AUC; в порядке снижения)

Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует Режим дозирования розувастатину Изменение AUC розувастатину*
Циклоспорин, от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней 7,1 раза ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза 3,1 раза ↑
Симепривір 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 2,8 раза ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней 2,1 раза ↑
Клопидогрель, доза нагрузки — 300 мг,

дальнейшая доза — 75 мг 1 раз в сутки

20 мг, разовая доза 2 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза 1,9 раза ↑
Елтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза 1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней 1,5 раза ↑
Типранавір 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза 1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки данные отсутствуют 1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза 1,4 раза** ↑
Езетиміб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 1,2 раза** ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки,

8 дней

10 мг, разовая доза
Алеглітазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней 10 мг, 7 дней
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней 20 мг, разовая доза
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней 80 мг, разовая доза
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки 7 дней 80 мг, разовая доза 20% ↓
Байкалін 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг, разовая доза 47% ↓

* Данные представлены как изменение в x раз, представляют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде процента изменения, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатину, в таблице 2 представлены наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других лекарственных средств, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатину у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатину или снижение дозы может обеспечить снижение показателя МНО. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Пероральные контрацептивы/гормонозамісна терапия (ГЗТ). Одновременный прием розувастатину и противозачаточных средств для перорального применения приводит к росту значения AUC этинилэстрадиола и норгестрелу на 26% и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные относительно приема розувастатину на фоне ГЗТ отсутствуют, поэтому аналогичное влияние не исключен. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным в клинических исследований, и эта комбинация хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин паралельно применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозаместительной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатину и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяли эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимое, лечения розувастатином следует прекратить на период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестен.

Особенности применения.

Нарушения со стороны почек.

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатину в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения имели временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством развития острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек возрастает при приеме лекарственного средства в дозе 40 мг. При назначении лекарственного средства в дозе 40 мг в программу стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Нарушения со стороны скелетных мышц.

Нарушения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия изредка — рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатину в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении езетимібу и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключена фармакодинамическое взаимодействие. Следовательно, при комбинированном применении лекарственных средств необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза на фоне приема розувастатину возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КК).

Определение уровня УК не следует проводить после значительных физических нагрузок или при наличии других возможных причин повышения уровня УК, что может затруднять интерпретацию полученных результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (> 5×ВГН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дней. Если результаты повторного анализа подтверждают предварительный результат — повышение уровня КК > 5×ВГН, то лечение начинать не следует.

До начала терапии.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, предрасположенных к миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза является нарушение функции почек, гипотиреоз, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других лекарственных средств ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, хронический алкоголизм, возраст > 70 лет, ситуации, в которых возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, одновременное применение фибратов. При назначении лекарственного препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (> 5×ВГН) лечение начинать не следует.

В период терапии.

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать лечащему врачу в случаях появления непонятного боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня УК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня КК (> 5×ВГН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне КК ≤ 5×ВГН). После устранения симптомов и возвращение содержимого УК до пределов нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными лекарственными средствами — ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не требуется.

Очень редко сообщали о случаях імуноопосередкованої некротической миопатии (ІОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КК в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения применения статинов. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными лекарственными средствами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, лекарственными средствами, которые содержат никотиновую кислоту, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатину и гемфіброзилу не рекомендовано. Польза от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатину и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать учитывая потенциальный риск подобного комбинированного применения. Назначение лекарственного средства в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с лекарственными средствами для системного применения, содержащие фузидову кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты необходимо, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщали о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые принимали фузидову кислоту в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезных случаев острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, что провоцирует развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдоміолізом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Нарушения со стороны печени.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или в анамнезе которых есть заболевания печени.

Рекомендуется проводить анализы для определения функции печени до начала терапии, а также через 3 месяца после начала терапии. Дальнейший прием розувастатину следует отменить или уменьшить дозу лекарственного средства в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных нарушениях со стороны печени (проявлениями которых является преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационном периоде выше на фоне приема лекарственного средства в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома основное заболевание следует вылечить до начала терапии розувастатином.

В пострегистрационном периоде изредка сообщали о летальных или нелетальных случаи печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства. Если других причин не выявлено, не возобновлять лечение розувастатином.

Раса.

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции и концентрации розувастатину в плазме крови пациентов монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки розувастатину; начальная доза лекарственного средства должна быть 5 мг. Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин паралельно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы лекарственного средства у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатину вместе с ингибиторами протеазы не рекомендовано, если доза розувастатину не скорректирована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушения усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких.

Имеются сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых лекарственных средств из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания может быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких, терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть поводом прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатину и 2,3% − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

При применении розувастатину, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не приводит к снижению базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было.

В исследованиях у детей и подростков, принимающих розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10×УНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение розувастатину в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности преобладает пользу от терапии. Данные, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченный токсическое влияние. В случае наступления беременности в период применения лекарственного средства дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у новорожденных, женщинам, которые нуждаются в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния розувастатину на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

До начала терапии пациента следует перевести на стандартную диету со сниженным содержанием холестерина, которой ему следует придерживаться и при проведении терапии. Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, придерживаясь текущих согласованных рекомендаций.

Розувастатин можно принимать в любое время в течение дня, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку глотают целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов, которые не получали лекарственных средств группы статинов ранее, или пациентов, которые получали ранее другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальные показатели, такие как уровень холестерина и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Корректировка дозы с ее повышением в случае необходимости через 4 недели. Через повышение частоты возникновения побочных реакций повышение дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске возникновения сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), когда прием лекарственного средства в дозе 20 мг в сутки не обеспечивает желаемого результата, при условии проведения регулярного врачебного наблюдения.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В процессе исследования влияния лекарственного средства на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы лекарственное средство применяли в дозе 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

При применении лекарственного средства пациентам старше 70 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, обусловлено возрастом пациента, не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Корректировки дозы при применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек низкого или умеренной степени тяжести не требуется.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени, оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда − Пью, повышение системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда − Пью системная экспозиция росла. У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек. Опыт применения лекарственного средства пациентам, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлда − Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени.

Раса.

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного средства. Рекомендуемая начальная доза в терапии таких пациентов составляет 5 мг.

Генетический полиморфизм.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известной наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза в терапии пациентов, предрасположенных к миопатии, должна составлять 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым пациентам из этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопінавіром и/или типранавіром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу лекарственного средства.

Дети.

Применение лекарственного средства детям должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (ребятам − на стадии развития II и выше по Таннеру и девушкам, у которых менструации начались как минимум год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Лекарственное средство обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует согласно индивидуального ответа на лечение и переносимости лекарственного средства, придерживаясь рекомендаций по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическое диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой группе пациентов не исследовались.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Дети в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением лекарственного средства у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, КАРДІОЛІП не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка.

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. При необходимости употребляют поддерживающих мероприятий. Необходим мониторинг функций печени и уровня УК. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатину, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических испытаниях менее 4% пациентов при применении розувастатину было изъято вследствие нежелательных реакций.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и

Со стороны крови: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет1.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.

Психические расстройства: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — запор, тошнота, абдоминальная боль; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — миалгия; редко — миопатия (включая міозитом), рабдомиолиз; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммунноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства: часто — астения; частота неизвестна — отек.

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышение уровня ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы лекарственного средства.

Влияние на почки: при приеме розувастатину наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Рост содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества до ++ и больше на различных этапах терапии наблюдалось в

На фоне применения лекарственного средства отмечены случаи гематурии, по данным исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру: поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), изредка — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были зафиксированы при применении любых доз розувастатину, особенно > 20 мг.

У пациентов, которые получали розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня КК. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичним и временным. При повышении уровня КК > 5×ВГН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печень: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности трансаминаз, зависящее от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичним и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении некоторых статинов наблюдались такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения лекарственного средства идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная нелетальна и печеночная недостаточность. Поскольку эту реакцию сообщали спонтанно из группы пациентов неопределенного количества, невозможно достоверно оценить частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением лекарственного средства.

Изредка в пострегистрационном периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. О такие когнитивные проблемы сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют различный период до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).

Дети.

Повышение уровня КК > 10×ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению с взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатину у детей был сходным до такого у взрослых.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораторіос ЛІКОНСА, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда. Міралкампо, 7, Пол. Инд. Міралкампо, Азукека де Энарес, Гвадалахара, 19200, Испания.