ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Состав

действующие вещества: эстрадиола валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, покрытая оболочкой желтого цвета, содержащей 2 мг эстрадиола валерату;

1 таблетка, покрытая оболочкой коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерату и 0,15 мг левоноргестрела;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, крахмал картофельный, желатин, магния стеарат, тальк, сахароза (цукроза), раствор глюкозы, макрогол 35000, повидон К 25, магния карбонат легкий, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид бурый (Е 172), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: блестящие желтые округлые таблетки, покрытые оболочкой; блестящие коричневые округлые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и гестагены.

Код АТХ G03 F B09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиола валерат, расщепляется в организме до 17β-эстрадиола. 17β-эстрадиол идентичен по своим химическим и биологическим свойствам эндогенного эстрадиола. Он замещает гормоны, которые продуцируются в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы и минимизирует симптомы, характерные для указанного периода.

Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерату и левоноргестрела ингибируется мітогенна действие эстрогена в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрия, что обуславливает монотерапией эстрогенами у женщин.

Данные клинических исследований

Уменьшения симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности климактерических расстройств определяли в течение первых недель лечения. Кровотечения отмены возникали в 84,4% циклов в течение первого года лечения. Средняя длительность кровотечения составляла 5 дней.

Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9% женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7,9% женщин на 10-12-м месяцах лечения.

Аменорею (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдали у 6,4% циклов в течение первого года лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Всасывания. После перорального приема эстрадиола валерат полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 4 мг эстрадиола валерату, что соответствует 2 желтым таблеткам первой фазы применения препарата Клімонорм, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8-12 часов. После перорального приема 8 мг эстрадиола валерату максимальный уровень эстрадиола составляет 40-52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Перорально принятый эстрадиол во время первого прохождения через печень метаболизируется на 90%, главным образом эстрона, эстрона сульфата и эстриола, а также в свободных или метилированную катехолестрогенів. Процесс метаболизма происходит в основном в печени, но также имеет место и в других тканях.

Вывод. Выведение эстрадиола и его метаболитов (эстрон и эстриол) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотой, а также в малом количестве — эстрадиол в неизмененном виде. Часть выводится с калом.

Левоноргестрел

Всасывания. После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приема 0,3 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Клімонорм, максимальный уровень левоноргестрела в плазме крови составляет около 6 нг/мл и достигается через 1-2 часа после приема. Период полувыведения составляет 2 часа в фазе распределения и 10-24 часов в фазе элиминации. В плазме крови 93-95% левоноргестрела связывается с альбумином и более специфически — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПГ).

Метаболизм. Эффект первого прохождения не выявлено.

Вывод. Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксильных метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрела проникает в грудное молоко.

Клинические характеристики

Показания

Клімонорм предназначен для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, которые страдают от симптомов естрогенодефіциту вследствие менопаузы.

Существует ограниченный опыт лечения женщин в возрасте от 65 лет.

Противопоказания

  • Рак молочной железы в настоящее время или в прошлом, или подозрение на него.
  • Злокачественные опухоли, что является естрогенозалежними (например, рак эндометрия) или подозрение на них.
  • Влагалищное кровотечение невыясненной этиологии.
  • Неизлечимой гиперплазия эндометрия.
  • Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
  • Имеющиеся или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические нарушения (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
  • Известная тромбофілія (например, дефицит протеина C, S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
  • Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.
  • Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом.
  • Острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени.
  • Тяжелые заболевания печени.
  • Известная гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
  • Порфирия.
  • Тяжелая гипертриглицеридемия.
  • Беременность или підозрюванв беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме препаратов-индукторов метаболізуючих ферментов, в частности ферментов цитохром-Р450-зависимой системы. К ним относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), гризеофульвин, мепробамат, фенилбутазон и его соли.

Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 нед, но затем может стать устойчивым и длиться по крайней мере 4 недели после прекращения медикаментозной терапии.

Хотя ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы, однако при одновременном применении со стероидными гормонами они обнаруживают ензиміндукуючі свойства.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и гестагенов.

Усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменения характера маточного кровотечения.

Уровне действующих веществ препарата Клімонорм в плазме крови могут повышаться вследствие сопутствующего приема препаратов (например, кетоконазола), ингибирующих метаболізуючі ферменты. Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к усилению эффективности лекарственных средств, содержащих кортикоиды.

При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксині.

Вследствие изменения кишечной флоры через одновременный прием активированного угля и/или антибиотиков, например, ампициллина или тетрациклинов, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ, несмотря на это, эффективность препарата Клімонорм может снижаться и наблюдаться увеличение количества межменструальных кровотечений.

Вследствие влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижение) и реакцию на инсулин может измениться дозирования пероральных противодиабетических средств или инсулина или потребность в них.

Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как, показатели функции щитовидной железы (см. раздел «Особенности применения») или толерантность к глюкозе.

Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели метаболизма карбогідратів, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения в целом остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

Особенности применения

ЗГТ следует начинать только для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, которые серьезно влияют на качество жизни. В любом случае нужно как минимум ежегодно проводить тщательный анализ соотношения польза/риск. ЗГТ следует продолжать только в том случае, когда польза от применения превышает существующие риски.

Существуют лишь ограниченные данные относительно оценки рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возникновения возможных побочных реакций у женщин младшего возраста ниже, соотношение польза/риск у женщин младшего возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинские исследования/контрольные исследования

До начала или возобновления применения ЗГТ следует тщательно собрать полный личный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование (включая гинекологический осмотр и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом выше указанных данных, а также противопоказаний и застереженнь по применению этого препарата. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины.

Женщинам следует объяснить, какие изменения в области молочных желез они должны сообщать врачу (см. «Рак молочных желез» ниже). Исследования, включая такие методы визуализации, как маммография, следует проводить в соответствии с нормативами современной медицинской практики с профилактических мероприятий и в соответствии с клиническими потребностями каждой женщины.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления естргенної стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения на протяжении лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Состояния, которые требуют надзора

Пациентка требует регулярного контроля, если в анамнезе или в настоящее время у нее наблюдаются один из указанных ниже состояний или заболеваний. Также женщина требует регулярного контроля, если в течение беременности или предшествующего гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Клімонорм она определяла возникновение/ухудшение следующих состояний или заболеваний:

  • лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
  • факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
  • факторы риска развития естрогенозалежних опухолей, например, рака молочной железы у родственников первой степени;
  • артериальная гипертензия;
  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
  • желчекаменная болезнь;
  • мигрень или (сильная) головная боль;
  • системная красная волчанка;
  • гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
  • эпилепсия;
  • астма;
  • отосклероз;
  • фібрознокістозна мастопатия;
  • синдром Дабіна-Джонсона или Ротора;
  • рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;
  • тяжелое ожирение;
  • малая хорея;
  • наследственный ангионевротический отек;
  • серповидноклеточная анемия.

Ситуации, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо немедленно прекратить в случае возникновения каких-либо противопоказания или указанных ниже состояний:

  • желтуха или нарушение функции печени;
  • значительное повышение артериального давления;
  • появление мигренеподобной головной боли;
  • беременность;
  • рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;
  • мигрень или частые и непривычно сильные головные боли, возникающие впервые, или другие симптомы, которые могут быть продромальними признаками нарушений мозгового кровообращения;
  • симптомы тромбоза или подозрение на них;
  • нарушения четкости зрения и другие подобные расстройства.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с невидаленою маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции») наблюдается рост в 2-12 раз риска развития рака эндометрия у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, которые не применяют ЗГТ. После завершения лечения этот риск может оставаться высоким в течение как минимум 10 лет. Дополнительный циклический прием гестагена в течение не менее 12 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла, или непрерывное комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном у женщин с невидаленою маткой компенсирует дополнительный риск, который возникает вследствие проведения монотерапии эстрогеном.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровомазання. В случае, если прорывные кровотечения или кровомазання появляются после определенного времени проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует определить причину их возникновения, которая может включать биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если в течение лечения наблюдается развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Рак молочной железы

Существующие данные указывают на повышенный риск возникновения рака молочной железы, который зависит от длительности применения у женщин, которые применяют комбинации эстрогенов и гестагенов. Возможно, это также касается и ЗГТ с применением монопрепаратов эстрогенов.

Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива здоровья женщин» (WHI) и эпидемиологического исследования указывают на рост риска развития рака молочной железы у женщин, которые в рамках ЗГТ применяли комбинации эстрогенов и гестагенов. Повышенный риск становится очевидным примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты исследования WHI не показали повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии с применением эстрогенов. Результаты наблюдений указывают в большинстве случаев на незначительно повышенный риск развития рака молочной железы при проведении монотерапии с применением эстрогенов, который был значительно ниже, чем риск у женщин, которые применяли комбинацию эстрогенов и гестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, однако через несколько (не позднее, чем через 5 лет после завершения лечения возвращается до исходного уровня, что соответствует возрасту.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстрогеном/гестагеном, повышает плотность тканей молочной железы, что может негативно влиять на радиологическое диагностирования рака молочной железы во время проведения маммографического исследования.

Рак яичников

Рак яичников возникает намного реже, чем рак молочной железы. При длительной (не менее 5-10 лет) монотерапия эстрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают на то, что соответствующий риск в случае длительного применения комбинированной ЗГТ является аналогичным или немного ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

ЗГТ связано с незначительным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)). В течение первого года ЗГТ возникновения ВТЭ является более вероятным, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ может повышать этот риск, а поэтому является противопоказанной у таких пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было определено повышение риска в 2 — 3 раза у женщин, которые проходили курс ЗГТ по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам в 1000 женщин, которые не получают терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Согласно такой оценки в 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет возникать от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, значительный избыток массы тела (ИМТ >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Возможно синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать для женщин, у которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выраженный. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае негативной оценки соотношения польза/риск.

Риск развития ВТЭ может временно повышаться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или обширного хирургического вмешательства. Для пациентов, которые применяют ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические мероприятия по предотвращению развития ВТЭ. В зависимости от причины и длительности иммобилизации следует рассмотреть временное прекращение применения ЗГТ.

ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

У женщин без ВТЭ в анамнезе, но родственники первой степени которых в молодом возрасте болели ВТЭ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к повышенной склонности к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известно о случаях тромбоза у родственников или установленное нарушение является серьезным (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C, или имеет место сочетание указанных состояний), проведение ЗГТ является противопоказанным.

Женщины, которые получают лечение антикоагулянтами, требуют тщательного анализа соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать на то, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии (особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в области грудной клетки, одышку).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что комбинированная ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов или монотерапия эстрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ИБС.

Результаты двух крупных клинических исследований (исследование WHI и НЕRS (Исследование сердца и эстроген/прогестинової заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин. Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований для других лекарственных средств, которые используют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная терапия с применением эстрогенов/гестагенов

Относительный риск развития ИБС при проведении комбинированной терапии с применением эстрогенов/гестагенов является несколько повышенным. Поскольку исходный риск развития ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество случаев что дододатково возникают, связанных с ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов, у здоровых женщин менопаузального периода очень незначительная. Однако их количество растет с повышением возраста.

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ИБС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии эстрогенами.

Инсульт

Комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов и монотерапия эстрогенами связаны с повышением риска возникновения инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, прошедшего от начала менопаузы. Поскольку основной риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта у женщин в случае проведения ЗГТ возрастает с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WНІ) было выявлено роста риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных еквінних эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме.

По оценкам в 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгированных еквінних эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет такой: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет — от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Другие состояния

Лечение препаратом не имеет контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. Несмотря на это, пациентки с функциональным нарушением сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо пристально следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку ожидается, что в этих случаях повышаются уровни циркулирующих действующих веществ препарата Клімонорм.

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазмы, или с хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в жовчовидільній системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в течение периода приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как те, что входят в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающей для жизни кровотечению в брюшной полости.

Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении ад у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабіна-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в общем смена терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не нужна. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

Пациенткам с пролактиномою необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина).

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе требуют особого наблюдения при монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестоген, поскольку при монотерапии эстрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы отдельные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, что приводит к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающего тироксин, что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, который определяется при помощи йода, связанного с белками, уровнем Т4 (хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровнем T3 (радиоиммунологическое исследование). Поглощение T3 смолой снижается, что отражает повышение тироксин-связывающего глобулина (ТЗГ). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке крови, например, глобулина, связывающего кортикоиды (ГОК), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), в результате чего возрастают концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов оставляют без изменений. Могут возрастать уровни других протеинов в плазме крови (ангіотензіноген/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Отсутствуют данные относительно улучшения когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Другие вспомогательные вещества

Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактази или недостаточностью сахарозы-изомальтазы противопоказан прием препарата Клімонорм.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клімонорм не следует назначать в период беременности или кормления грудью. Если беременность наступила во время лечения препаратом Клімонорм, лечение необходимо немедленно прекратить.

Клинические данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на негативное воздействие левоноргестрела на плод.

Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенное или фетотоксичну действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами не выявлено.

Способ применения и дозы

Клімонорм — препарат для ЗГТ, который следует принимать циклично.

В течение первых 9 дней ежедневно принимать по 1 таблетке желтого цвета, после того в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета.

После того, как в течение 3 недель будут приняты все таблетки наступает семидневный перерыв без приема таблеток. В этот период следует ожидать появления очередной менструальноподібної кровотечения.

После семидневного перерыва начинать прием таблеток из следующей упаковки независимо от того, кончилась или еще продолжается менструальноподобной кровотечение.

Как начинать применение препарата Клімонорм

Если препараты для ЗГТ не применяли в предыдущий период

Прием препарата можно начинать в любой день.

Переход с другого препарата для ЗГТ

При переходе с комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечение после завершения цикла предыдущей терапии. Если женщины переходят с циклической заместительной гормональной терапии, начинать принимать препарат Клімонорм следует после перерыва в приеме таблеток.

Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск в приеме таблетки

В случае пропуска приема таблетки ее следует принять в течение следующих 12 часов.

В противном случае следует продолжить прием таблеток в определенное время следующего дня, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток возрастает вероятность наступления внезапных кровотечений или кровомазання.

Способ и продолжительность применения

Рекомендуется принимать препарат Клімонорм в одно и то же время каждый день, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Для избежания расстройств желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети.

Не применять этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки. Тошнота, рвота, ощущение напряженности молочных желез и вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Терапевтические меры при передозировке. При необходимости лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редкие (≥1/10000 — <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В клинических исследования с участием 588 женщин и данных постмаркетиногового наблюдения, включающие 10115 женщин, сообщали о следующих побочных эффектах, которые, возможно, являются связанными с применением препарата.

Системы и органы Часто Нечасто Единичные
Обследование Повышение уровня глюкозы крови, анемия, изменение массы тела, гипербилирубинемия
Расстройства со стороны нервной системы Головная боль/мигрень Снижение памяти, помрачение сознания/

головокружение

Расстройства сна
Расстройства со стороны органов зрения Нарушения зрения
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота/рвота, вздутие живота, абдоминальная боль, запор*, диспептические симптомы
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне/себорея, зуд Потеря волос
Инфекции и инвазии Инфекции органов дыхания/бронхит
Сосудистые расстройства Артериальная гипертензия Тахикардия/ сердцебиение, варикозное расширение вен, геморроидальные узлы, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Тромбоз**,

поверхностный тромбофлебит, артериальная гипотензия

Общие расстройства Приливы, усталость, отек/ощущение тяжести в ногах, боль в тазовой области
Расстройства со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности/

аллергия

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей Холангит, холецистит,

нарушение функции печени

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез Неоплазия молочной железы (доброкачественные заболевания молочных желез), ощущение напряженности/боль в молочных железах Межменструальные кровотечения/ нарушения менструального цикла, мастит*, вагинит*, цервикальная гиперплазия*/ дисплазия*, гипертрофия эндометрия, гиперплазия эндометрия*, вульвовагиниты, рак молочной железы
Психические расстройства Лабильность настроения, что включает тревогу и депрессию Изменения либидо

* Единственное зарегистрированное нежелательное явление, для которого причинную связь с применением лекарственного средства, возможно, попадает в категорию «нечасто» по крайней мере на основании малого размера выборки клинических исследований (n=588).

** Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия легочной артерии) чаще развивается у женщин, которые получают ЗГТ, чем у тех, которые ее не получают. Более подробная информация изложена в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Рак молочной железы

У женщин, которые получают комбинированную терапию с применением эстрогена и гестагена более 5 лет, риск возникновения рака молочной железы был повышен в 2 раза.

У пациенток, получающих монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогена и гестагена.

Степень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и крупнейшего эпидемиологического исследования «Исследование миллиона женщин» (MWS) представлены ниже.

MWS — оценено дополнительный риск развития рака молочной железы после 5-летней ЗГТ

Возрастная группа (годы) Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые не применяли ЗГТ в течение 5 лет* Относительный риск

#

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
* относительно исходных данных относительно частоты возникновения в промышленных странах

# Относительный риск в целом. Относительный риск не является постоянным значением, он возрастает с увеличением продолжительности применения.

Указание: Поскольку исходные данные относительно частоты возникновения рака молочной железы в странах ЕС могут различаться соответствующим образом варьируется и количество дополнительных случаев возникновения рака молочной железы.

Исследования WHI в США — дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 - летней ЗГТ

Возрастная группа (годы) Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет Относительный риск

(95% ДИ)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применяющих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами (КЕЕ)
50-79 21 0,8 (0,7 — 1,0) 4 (-6–0)*
Эстроген и гестаген (КЕЕ + МПА) #
50-79 14 1,2 (1,0 — 1,5) +4 (0-9)
КЕЕ: конъюгированный еквінний эстроген; МПА: медроксипрогестерона ацетат

* Исследование WHI у женщин с удаленной маткой, которые не показали увеличения риска развития рака молочной железы.

# При ограничении анализа женщинами, которые не применяли ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдали; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.

Рак эндометрия

Женщины в период постменопаузы с невидаленою маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с невидаленою маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с невидаленою маткой не рекомендуется проведение монотерапии с применением эстрогенов, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозами, которые были предназначены, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных в каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагена к монотерапии с применением эстрогена в течение по крайней мере 12 дней на цикл может помешать такому повышению риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия (относительный риск 1,0 (95% ДИ 0,8 — 1,2)).

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогенов и комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ предопределяла 1 дополнительный случай на 2500 женщин, которые получали терапию.

Рак печени

После применения стероидных гормонов в единичных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже — злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, представлявших угрозу для жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печени при проведении дифференциальной диагностики в случае наличия сильных болей в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3–3 раза. Развитие ВТЭ является наиболее вероятным в течение 1-го года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены соответствующие результаты исследований WHI.

Исследование WHI — дополнительный риск ВТЭ после 5-летней ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет Относительный риск

(95% ДИ)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Пероральная монотерапия эстрогенами*
50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Комбинированная пероральная терапия с применением эстрогена и гестагена
50-59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1-13)
* Исследование с участием женщин с удаленной маткой

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-гестагенову ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Инсульт

Монотерапия эстрогенами и комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов связаны с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Объединенные данные исследований WHI — дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет Относительный риск

(95% ДИ)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые получали ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
50-59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1-5)
*Различия между ишемическим и геморрагическим инсультом выявлено не было.

Нижеприведенные нежелательные реакции были также зарегистрированы в связи с терапией комбинации эстрогена/прогестагена:

  • заболевания желчного пузыря;
  • расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, узелковая эритема, мультиформная эритема, сосудистая пурпура;
  • возможно развитие деменции у женщин в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»)
  • у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Также наблюдали такие побочные реакции как: непереносимость контактных линз, сыпь, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделения из молочных желез, экзема, изменение характера вагинальных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, увеличение размеров лейоміом матки, эстрогензависимая доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, желчекаменная болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, вагинальные выделения, диарея, повышение аппетита, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, эктропион, носовые кровотечения, цистит-подобные симптомы, боль в спине, инфекции верхних отделов половых путей.

Срок годности.

5 лет.

Не применять препарат после окончания срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 (21х1) таблетке, покрытых оболочкой в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Bayer Weimar GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия/ Doebereinerstrasse 20, 99427 Weimar, Germany.