ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства

Утверждено МОЗ Украины от 2014-12-01 г. № 905. Г.п. № RU/14081/01/01,UA/14081/01/02

Состав

действующее вещество: кризотиніб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотинібу;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмалгликолят (Тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 200 мг:

непрозрачного белого/непрозрачного розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 1, которые содержат порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный;

капсулы 250 мг:

непрозрачного розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, которые содержат порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства — ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ

L01X E16.

Фармакологические свойства

Механизм действия.

Кризотиніб является ингибитором рецепторных тирозинкиназ, в том числе киназы апластической лимфомы (ALK), рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и «нантского» рецептора (Recepteur d'origine Nantais, RON). Транслокации могут повлиять на ген, который кодирует ALK, и привести к экспрессии онкогенных химерных белков. Образование химерных белков ALK приводит к активации и нарушение регуляции экспрессии и сигналов упомянутого гена, что может способствовать усиленной пролиферации и выживаемости клеток в опухолях, способных к выделению этих химерных белков. Исследования на клетках с использованием линий опухолевых клеток показали, что кризотиніб осуществляет, в зависимости от концентрации ингибирование ALK, ROS1 и c-Met фосфорилирования. Была также продемонстрирована противоопухолевая активность кризотинібу у мышей с пересаженными из других организмов опухолями, которые выделяли или химерные белки EML4 - ли NPM-ALK, или c-Met.

ALK-позитивный метастатический немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ), 1 исследование

Эффективность и безопасность монотерапии препаратом Ксалкорі проводили при участии 347 пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, которые прошли предыдущий курс химиотерапии препаратами на основе платины, привлеченных к рандомизированного мультицентрового открытого исследования с активным контролем (исследование 1). Основным показателем эффективности было время до прогрессирования заболевания (PFS), что оценивалось с помощью независимого радиологического обследования (IRR). Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ORR), оцениваемую методом IRR и общую выживаемость (OS).

Пациенты были рандомизированы следующим образом: препарат Ксалкорі в дозе 250 мг перорально дважды в сутки получали 173 пациенты, группа химиотерапии составляла 174 человека. Химиотерапия состояла из перметрекседу в дозе 500 мг/м2 (при первом применении перметрекседу, N=99) или доцетаксел 75 мг/м2 (N=72) путем внутривенной инфузии каждые три недели. Пациенты в обеих группах получали терапию до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Рандомизация была стратифицирована по шкале ECOG общего состояния (0-1, 2), наличием метастаз в головном мозге (имеются, отсутствуют), и предыдущим лечением ингибиторами EGFR тирозинкиназы (да, нет). Перед рандомизацию пациентов было диагностировано на наличие ALK-положительного НДКРЛ с помощью Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. В целом 112 (64%) пациентов, которые получали Ксалкорі, были рандомизированы в группы химиотерапии после прогрессирования заболевания.

Демографические характеристики участников исследования следующие: женщины — 56%, средний возраст — 50 лет, основной ЕCOG общее состояние 0 (39%) и 1 (52%), белые — 52%, выходцы из Азии — 45%, 4% — активные курильщики, 33% — курильщиками в прошлом, 63% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были в меньшей мере 95% пациентов и как минимум в 93% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию.

Исследования 1 отражает статистически значимое улучшение по показателю PFS у пациентов, которые применяли Ксалкорі. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1: Результаты эффективности лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ

Ксалкорі (N=173) Химиотерапия (N=174)
Время до прогрессирования заболевания (оценен при ВСД)
Количество случаев (%) 100 (58%) 127 (73%)
Прогрессирование болезни 84 (49%) 119 (68%)
Летальный исход 16 (9%) 8 (5%)
Медиана, месяцев (95% CI) 7.7 (6.0, 8.8) 3.0а (2.6, 4.3)
HR (95% CI)b 0.49 (0.37, 0.64)
P-значениеc <0.001
Общая выживаемостьd
Количество случаев (%) 49 (28%) 47 (27%)
Медиана, месяцев (95% CI) 20.3 (18.1, NR) 22.8 (18.6, NR)
HR (95% CI)b 1.02 (0.68, 1.54)
P-значениеc 0.54
Ответ опухоли (оценена по IRR)
Частота объективного ответа% (95% CI) 65% (58, 72) 20% (14, 26)
CR, n (%) 1 (0.6%) 0
PR , n (%) 112 (65%) 34 (20%)
P-значениеe <0.001
Продолжительность ответа
Медиана, месяцев (95% CI) 7.4 (6.1, 9.7) 5.6 (3.4, 8.3)

HR — коэффициент риска; CI — доверительный интервал; NR — не достигнуто; CR — полный ответ; PR — частичный ответ

a Для пеметрекседу, медиана PFS составляла 4.2 месяца. Для доцетакселу — 2.6 месяцев.

b На основе пропорционального стратифікованого анализа риска Кокса

c На основе стратифікованого теста Log-rank

d Промежуточный анализ общей выживаемости проведен для 40% всех случаев необходимых для финального анализа

e На основе стратифікованого теста Кохрана-Мантеля-Хензеля

ALK-позитивный метастатический НДКРЛ, исследования 2 и 3 без контрольных групп

Безопасность и противоопухолевая активность монотерапии Ксалкорі в лечении метастатического ALK-положительного НДКРЛ были продемонстрированы в двух мультинациональных исследованиях 2 и 3 без контрольных групп пациентов. Основной точкой эффективности в обоих исследованиях была объективная частота ответа (ORR), оценена исследователем в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST). Пациенты в обоих исследованиях получали 250 мг Ксалкорі перорально дважды в сутки.

В исследовании 2 (N=934) демографические характеристики были следующие: женщины — 57%, средний возраст — 52 года, основной ЕCOG общее состояние 0/1 (82%) и 2/3 (18%), белые — 52%, выходцы из Азии — 44%, 4% — активные курильщики, 30% — курильщиками в прошлом, 66% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были у 92% пациентов и у 94% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию.

С 934 пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, которые получали Ксалкорі в исследовании 2, у 765 пациентов был идентифицирован ген ALK с помощью Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. У указанных пациентов проводилась оценка ответа; демографические характеристики были похожи характеристик всей популяции. Средняя продолжительность лечения составляла 5,5 месяцев. Согласно оценкам исследователя, наблюдалось 8 полных и 357 частичных ответов, ORR составляла 48% (95% CI: 44, 51), медиана продолжительности ответа — 11.0 месяцев.

В исследовании 3 (N=119) демографические характеристики были следующие: женщины — 50%, средний возраст — 51 год, основной ЕCOG общее состояние 0 (35%) и 1 (53%), белые — 62%, выходцы из Азии — 29%, менее 1% — активные курильщики, 27% — курильщиками в прошлом, 72% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были у 96% пациентов, у 98% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию, и 13% не проходили предварительный курс системной терапии метастатического заболевания.

В исследовании 3, 119 пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ получали терапию Ксалкорі со средней продолжительностью лечения 32 недели. Согласно оценкам исследователя, ORR составляла 61% (95% CI: 52%, 70%), медиана продолжительности ответа — 11.1 месяцев.

Фармакодинамика.

Электрофизиология сердца

Способность кризотинібу удлинять интервал QT оценивали у всех пациентов, которые получали Ксалкорі 250 мг дважды в сутки. С целью оценки влияния кризотинібу на интервал QT снимали последовательные ЭКГ (каждую в трех повторах) после однократного применения и после достижения равновесного состояния. С 1167 пациентов в шестнадцати (1,4%) оказалось, что QTcF (интервал QT, откорректирован методом Фрідерічі) больше или равна 500 мс, а у 51 (4,4%) пациента с 1136 QTcF увеличился относительно начального уровня на величину, которая больше или равна 60 мсек, по данным автоматизированного машинного анализа ЭКГ. Согласно ЭКГ-субдослідженням, проведенным с участием 52 пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, получавших 250 мг кризотинібу дважды в день, максимальное изменение среднего значения QTcF с начального уровня составляла 12,3 мс (двусторонний 90% верхний доверительный интервал: 19,5 мс). Анализ фармакокинетики/фармакодинамики обнаружил зависящее от концентрации удлинение QTcF (см. раздел «Особенности применения».)

Фармакокинетика.

Поглощение

После перорального однократного применения кризотиніб всасывался таким образом, что средняя продолжительность достижения максимальной концентрации составляла от 4 до 6 часов. После применения 250 мг кризотинібу дважды в сутки равновесное состояние достигалось в течение 15 суток и постоянно удерживался с средним индексом кумуляции на уровне 4,8. Оказалось, что системное влияние в равновесном состоянии (Cmin и AUC) увеличивался сильнее, чем в прямо пропорциональной зависимости от дозы, если доза превышала 200 — 300 мг дважды в сутки.

Средняя абсолютная биодоступность кризотинібу составила 43% (в диапазоне от 32% до 66%) после перорального применения одной дозы 250 мг.

Жирная пища уменьшала AUCinf и Cmax кризотинібу примерно на 14%. Ксалкорі можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотинібу после внутривенного введения дозы 50 мг составлял 1,772 л, что свидетельствует об интенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотинібу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиніб является субстратом

P-гликопротеина (P-gp). Соотношение концентраций препарата в крови и плазме равна

примерно 1.

Метаболизм

Кризотиніб претерпевает метаболических превращений преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений в человека — это окисление піперидинового кольца с образованием лактаму кризотинібу и О-деалкілювання с последующей кон'югацією О-деалкільованих метаболитов в фазе 2.

Вывод

Средний терминальный период полувыведения кризотинібу после приема разовой дозы составлял 42 часа.

После введения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотинібу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы виводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиніб обеспечивал 53% и 2,3% полученной дозы в кале и моче соответственно.

Средний кажущийся клиренс (CL/F) кризотинібу в равновесном состоянии после приема 250 мг дважды в сутки (60 л/ч) был ниже по сравнению со значением CL/F после перорального приема разовой дозы 250 мг (100 л/ч). Вероятно, что это объясняется аутоінгібуванням активности CYP3A кризотинібом после многократного приема.

Особые группы пациентов

Нарушение функций печени.

Поскольку кризотиніб испытывает интенсивных метаболических превращений в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотинібу в плазме крови. В то же время применение Ксалкорі для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. К участию в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АЛТ или АСТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печень). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровней общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 свидетельствуют о том, что начальные уровни общего билирубина (от 0,1 до 2,1 мг/дл) или АСТ (от 7 до 124 единиц на литр) не имели клинически значимого влияния на экспозицию кризотинібу.

Нарушение функции почек.

Фармакокинетику кризотинібу оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях 1, 2 и 3 с участием пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин, N=433) и умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл/мин, N=137) степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию кризотинібу.

Исследование проводилось с участием 7 пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), которые не нуждались в диализе, и 8 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин). Все пациенты однократно применили 250 мг Ксалкорі перорально. Среднее значение AUCinf для кризотинібу увеличилось на 79%, а среднее значение Cmax увеличилось на 34% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, которые имели нормальную функцию почек. Подобные изменения значений AUCinf и Cmax наблюдались для активного метаболита кризотинібу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимой разницы в экспозиции кризотинібу между выходцами из Азии (N=523) и другими пациентами (N=691).

Возраст

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 возраст не влияет на экспозицию кризотинібу.

Масса тела и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных исследований 1, 2 и 3 ни масса тела, ни пол не имеют клинически значимого влияния на экспозицию кризотинібу.

Клинические характеристики

Показания

Ксалкорі показан для лечения пациентов с метастатической формой немелкоклеточного рака легких, опухоли которых, по результатам анализа, ALK (киназа анапластичної лимфомы)-положительными.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинібу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинібу в плазме крови

Комбинированное введение кризотинібу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинібу в плазме крови. Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, среди которых атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандоміцин и вориконазол. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию кризотинібу в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с умеренными ингибиторами CYP3A.

Совместное применение кризотинібу (150 мг однократно перорально) с кетоконазолом (200 мг дважды в сутки), мощным ингибитором CYP3A, привело к повышению показателя AUCinf (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности) и Cmax кризотинібу примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с применением самого кризотинібу. Однако степень влияния ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотинібу в равновесном состоянии не оценивался.

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинібу в плазме крови

Комбинированное введение кризотинібу и мощных индукторов CYP3A снижает концентрацию кризотинібу в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин и препараты зверобоя.

Совместное применение кризотинібу (250 мг однократно перорально) с рифампином (600 мг один раз в сутки), мощным индуктором CYP3A, привело к снижению показателя AUCinf и Cmax кризотинібу на 82% и 69% соответственно по сравнению с применением самого кризотинібу. Однако степень влияния индукторов CYP3A на экспозицию кризотинібу в равновесном состоянии не оценивался.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может измениться под влиянием кризотинібу

Кризотиніб подавляет активность CYP3A как in vitro, так и in vivo. Пациентам, которые принимают Ксалкорі, не следует одновременно применять субстраты CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний. Перечень таких препаратов включает следующие лекарственные средства, но не ограничивается ими: альфентаніл, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролімус и такролимус. Если пациентам, принимающим Ксалкорі, необходимое сопутствующее применение этих субстратов CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний, то через побочные реакции может быть необходимо снижение дозы этих субстратов CYP3A.

Совместное применение пациентами кризотинібу (250 мг дважды в сутки на протяжении 28 сут) с мидазоламом привело к повышению показателя AUCinf последнего (при его пероральном применении) в 3,7 раза по сравнению с применением самого мидазолама. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что кризотиніб оказывает умеренное ингибирующее действие на CYP3A.

Другие субстраты CYP.

Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинібом ингибирующего действия на метаболизм субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, вероятнее всего, отсутствует.

Кризотиніб является ингибитором CYP2B6 in vitro. Таким образом, существует возможность, что кризотиніб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при совместном применении с ними, если метаболизм этих действующих веществ происходит в основном с помощью CYP2B6.

Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинібом индукции метаболизма субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A, вероятнее всего, отсутствует.

Субстраты УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинібом ингибирующего действия на метаболизм действующих веществ, которые являются субстратами ферментов UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7, вероятнее всего, отсутствует.

Субстраты транспортных белков. Кризотиніб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на P-гликопротеин (P-gp). Таким образом, существует возможность, что кризотиніб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при совместном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами P-гликопротеина.

Кризотиніб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на транспортер печеночного поглощения, транспортер органических катионов 1 (OCT1) и транспортер почечного поглощения, транспортер органических катионов 2 (OCT2). Таким образом, существует возможность, что кризотиніб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при совместном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами транспортера печеночного поглощения или почечного транспортера поглощения.

Кризотиніб не оказывал ингибирующего действия на транспортные белки человека в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro: ни на OATP1B1 или OATP1B3 — транспортные белки, участвующие в печеночном поглощении, ни на OAT1 или OAT3 — транспортные белки, участвующие в почечном поглощении.

Влияние на другие транспортные белки. Кризотиніб не оказывал ингибирующего действия на BSEP в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro. BSEP — это экспортирующая помпа желчных кислот, которая является транспортным белком, который участвует в экскреции желчных кислот из печени.

Антацидные лекарственные средства. Совместное применение здоровыми добровольцами кризотинібу (250 мг однократно перорально) после применения эзомепразола (40 мг в сутки в течение 5 дней) не приводило к клинически значимых изменений экспозиции кризотинібу (показатель AUCinf уменьшился на 10%, а Cmax осталась без изменений).

Особенности применения

Гепатотоксичность

Вызванная лекарственными средствами гепатотоксичности с летальным исходом наблюдалась у 2 (0,2%) с 1225 пациентов, которые применяли Ксалкорі в рамках трех главных клинических исследований. Одновременное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в три раза превышал верхнюю границу нормы, и общего билирубина, более чем в два раза превышал верхнюю границу нормы, при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у 7 пациентов (0,6%). Кроме того, повышение уровня АЛТ, более чем в пять раз превышал верхнюю границу нормы, наблюдался у 109 пациентов (9,2%). Восемь пациентов (0,7%) требовали прекращения применения лекарственного средства через повышенный уровень трансаминаз. Такие анализы обычно нормализовались после прекращения применения препарата. Повышение уровня трансаминаз обычно наблюдается в первые 2 месяца терапии.

Следует проводить мониторинг функции печени, включая контроль уровня АЛТ и общего билирубина, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, после чего проводить 1 раз в месяц, а по клиническим показаниям чаще контролировать уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы или общего билирубина. Пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз, следует приостановить терапию, снизить дозу или прекратить применение Ксалкорі, как описано в таблице 3 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальные заболевания легких (пневмонит)

Тяжелые, угрожающие жизни или фатальные интерстициальные заболевания легких (ІЗЛ)/пневмонит могут развиться у пациентов, которые получают Ксалкорі. В клинических исследованиях (N=1225) в процессе лечения Ксалкорі 31 пациент (2,5%) имел ІЗЛ любой степени тяжести, 11 пациентов (0,9%) — ІЗЛ 3 или 4 степени, а 6 пациентов (0,5%) — летальные случаи. Такие ситуации обычно наблюдаются в течение 2 месяцев после начала терапии.

Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно легочных симптомов, которые могут свидетельствовать о ІЗЛ/пневмонит. Необходимо исключить другие возможные причины ІЗЛ/пневмонита и прекратить применение Ксалкорі пациентам, у которых диагностирован ІЗЛ/пневмонит, связанные с применением лекарственного средства (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Удлинение корректируемого интервала QT (QTc) возможно у пациентов, которые получали Ксалкорі. В клинических исследованиях (N=1225) удлинение QTc (любой степени) наблюдалось у 34 (2,7%) пациентов, а QTc, более длительный по 500 мс, по меньшей мере на двух различных ЭКГ наблюдался у 17 (1,4%) пациентов.

Следует избегать применения Ксалкорі пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритміями, нарушениями баланса электролитов или у пациентов, которые принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, следует рассмотреть необходимость периодической проверки показателей электрокардиографии (ЭКГ) и уровней электролитов. Пациентам, у которых интервал QTc становится более продолжительным по 500 мс или меняется на 60 мс или более от начального уровня, что сопровождается трепетанием желудочков или полиморфной желудочковой тахикардией или симптомами серьезной аритмии, следует окончательно отменить лечение препаратом Ксалкорі. Пациентам, у которых хотя бы на 2 различных ЭКГ наблюдается более длительный по 500 мс интервал QTc, следует отменить Ксалкорі до тех пор, пока QTc не нормализуется хотя бы до 480 мс, после чего можно возобновить применение Ксалкорі в сниженной дозе, как указано в таблице 3 (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Брадикардия

У пациентов, которые получают Ксалкорі, может развиться симптоматическая брадикардия. В клинических исследованиях брадикардия с ЧСС менее 50 ударов в минуту наблюдалась у 11% из 1174 пациентов, которые применяли Ксалкорі. В исследовании 1 синкопе 3 степени наблюдались у 2,9% пациентов, которые получали Ксалкорі, и не отмечались у пациентов, получавших химиотерапию.

Следует насколько возможно избегать применения Ксалкорі в комбинации с другими препаратами, которые вызывают брадикардию (такими как бета-блокаторы, недигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов и дигоксин). Следует регулярно проверять ЧСС и артериальное давление. В случае симптоматической брадикардии, которая не угрожает жизни, следует приостановить применение Ксалкорі до улучшения состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или к увеличению ЧСС до 60 уд./мин или больше — после чего просмотреть применения сопутствующих лекарственных средств и откорректировать дозу Ксалкорі. Следует окончательно отменить Ксалкорі, если это лекарственное средство является причиной брадикардии; однако в случае одновременного применения с другим лекарственным средством, который может вызвать брадикардию или гипотензию, нужно приостановить применение Ксалкорі до улучшения состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или больше. Если дозу сопутствующих лекарственных средств можно откорректировать или отменить, то следует вновь начать применение Ксалкорі в дозе 250 мг один раз в сутки с частым мониторингом состояния (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Через особенности механизма действия Ксалкорі может оказывать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата женщинам во время беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Ксалкорі беременным женщинам не проводилось. В доклинических исследованиях на крысах кризотиніб оказывал ембріотоксичний и фетотоксичний воздействие при уровнях экспозиции, эквивалентных с экспозицией в организме человека при применении рекомендуемой клинической дозы 250 мг дважды в день.

Следует рекомендовать женщинам детородного возраста избегать наступления беременности в течение лечения препаратом Ксалкорі. Людям, которые принимают этот препарат (женщинам репродуктивного возраста или партнерам таких женщин) необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и минимум 90 дней после завершения лечения. Если этот препарат применяют во время беременности или в случае наступления беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

На сегодняшний день неизвестно, выделяется ли препарат Ксалкорі в грудное молоко человека. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а под воздействием препарата Ксалкорі в период кормления грудью возможно возникновение серьезных нежелательных реакций у грудных детей, следует принять решение о прекращении или кормления грудью, или лечения препаратом, в зависимости от пользы препарата для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния Ксалкорі на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Однако необходимо рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автомобилем или работы с механизмами из-за риска возникновения расстройств зрения, головокружение или утомляемости (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Ксалкорі — 250 мг перорально дважды в день до начала прогрессирования заболевания или появления непереносимости лекарственного средства. Рекомендуемая доза Ксалкорі для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), не требующие диализа — 250 мг перорально один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Капсулы Ксалкорі нужно глотать целыми и можно принимать независимо от еды. Если прием дозы препарата был пропущен, следует принять эту дозу, за исключением случаев, когда до времени приема следующей дозы осталось менее 6 часов. Если после приема дозы Ксалкорі возникает рвота, следующую дозу следует принимать в обычное время.

Изменение дозировки

Снижайте дозу, как указано ниже, если требуется один или больше снижений дозы через побочные реакции 3 или 4 степени тяжести по определению Общих терминологических критериев нежелательных явлений, разработанных Национальным институтом рака США (NCI), версия 4.0:

  • Первое снижение дозы: 200 мг Ксалкорі перорально дважды в день
  • Второе снижение дозы: 250 мг Ксалкорі перорально один раз в день
  • Окончательно отменить, если пациент не переносит 250 мг Ксалкорі один раз в день.

Указания по снижению дозы приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2.

Изменения дозировки Ксалкорі (гематологическая токсичностьа)

Степень по СТСАЕ Дозировка Ксалкорі
3 степень Приостановить до облегчения состояния до степени 2 или низшего, после чего восстановить предыдущий режим приема
4 степень Приостановить до облегчения состояния до степени 2 или низшего, после чего возобновить прием, применяя следующую более низкую дозу
а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

Таблица 3.

Изменения дозировки Ксалкорі (негематологічна токсичность)

Критерии Дозировка Ксалкорі
Превышение верхней границы нормы (ВГН) аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз ВГН общего билирубина в 1,5 или меньше раз Приостановить до облегчения состояния до исходного уровня или такого, который меньше или равен трехкратной ВМН, после чего возобновить с применением сниженной дозы
Превышение ВГН АЛТ или АСТ более чем в 3 раза с сопутствующим превышением ВГН общего билирубина более чем в 1,5 раза (при отсутствии холестаза или гемолиза) Окончательно отменить лечение
Связанные с применением лекарственного средства интерстициальные заболевания легких/пневмонит любой степени Окончательно отменить лечение
Интервал QTc более длительный по 500 мс минимум на 2 разных ЭКГ Приостановить до облегчения состояния до исходного уровня или до QTc, меньшего по 481 мс, после чего возобновить с применением сниженной дозы
Интервал QTc более длительный по 500 мс или меняется на 60 мс или более от начального уровня, что сопровождается трепетанием желудочков или полиморфной желудочковой тахикардией или признаками или симптомами серьезной аритмии Окончательно отменить лечение
Брадикардияа (симптоматическая, может быть тяжелой и значимой с медицинской точки зрения, показания для медицинского вмешательства)  

Приостановить до улучшения состояния: асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или больше.

Просмотреть применения сопутствующих препаратов, о которых известно, что они вызывают брадикардию, а также антигипертензивных препаратов.

Если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, выявили и отменили или откорректировали его дозу, восстановить с применением предыдущей дозы после улучшения состояния к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или больше.

Если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, не обнаружили или если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, не отменили или не откорректировали его дозу, возобновить с применением сниженной дозы после улучшения состояния к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или больше

   
Брадикардияa,b (последствия, угрожающие жизни, показания к срочному вмешательству) Окончательно отменить, если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, не обнаружен.

Если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, выявили и отменили или откорректировали его дозу, начать с 250 мг один раз в день после улучшения состояния к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или более; проводить частый мониторинг

 

ЧСС меньше 60 ударов за минуту

бы Окончательно отменить для улучшения состояния

Следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу) ежемесячно и при наличии клинических показаний. В случае возникновения отклонений 3 или 4 степеней или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще.

Окончательно отменить, если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, не обнаружен.

Если сопутствующее лекарственное средство, которое вызывает проблему, выявили и отменили или откорректировали его дозу, начать с 250 мг один раз в день после улучшения состояния к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд./мин или более; проводить частый мониторинг

Нарушения функций печени

Применение препарата Ксалкорі для лечения пациентов с нарушениями функции печени не исследовали. Поскольку кризотиніб испытывает интенсивных метаболических превращений в печени, нарушение функций этого органа, вероятно, приведет к росту концентрации кризотинібу в плазме крови. К участию в клинических исследованиях не допускали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, если такое повышение обусловлено метастазами в печени). Также из числа участников исследования исключали пациентов с повышением уровней общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Таким образом, при лечении пациентов с нарушениями функции печени следует проявлять осторожность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) степени не требуется коррекции начальной дозы.

Повышение экспозиции кризотинібу наблюдалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), которые не нуждаются в диализе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек, которые не нуждаются в диализе, следует применять Ксалкорі перорально по 250 мг один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Ксалкорі детям не установлены.

Передозировка

Нет известных случаев передозировки препаратом Ксалкорі. Известного антидота к Ксалкорі не существует.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в очень разных условиях, невозможно непосредственно сравнить частоту побочных реакций, которые наблюдают во время клинических исследований одного лекарственного средства, с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата. К тому же эта частота может не соответствовать частоте, которую наблюдают в практике применения препарата.

Оценка безопасности Ксалкорі основывается на данных от 1200 пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, которые получали Ксалкорі как монотерапию при начальной пероральной дозе 250 мг дважды в день постоянно.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥25%) Ксалкорі является нарушение зрения, тошнота, диарея, рвота, запор, отек, повышенный уровень трансаминаз и повышенная утомляемость.

ALK-позитивный метастатический НДКРЛ, исследования 1

Данные в таблице 4 собраны от 343 пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, привлеченных к рандомизированного мультицентрового открытого исследования с активным контролем (исследование 1). Пациенты в группе лечения Ксалкорі (N=172) получали препарат в дозе 250 мг перорально дважды в сутки до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Пациенты общим количеством 171 в группе химиотерапии получали пеметрексед в дозе 500 мг/м2 (N=99) или доцетаксел 75 мг/м2 (N=72) путем внутривенной инфузии каждые три недели до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Пациенты в группе химиотерапии получали пеметрексед, за исключением случаев предварительного получения пеметрекседу в составе терапии первой линии или поддерживающей терапии.

Средняя длительность лечения в рамках исследования составила 7,1 месяца для пациентов, получавших Ксалкорі, и 2,8 месяца для пациентов, которые получали химиотерапию. Среди 347 пациентов, рандомизированных для лечения в исследовании (343 из них получили хотя бы одну дозу в рамках исследования), средний возраст составил 50 лет; 84% пациентов в группе лечения Ксалкорі и 87% в группе химиотерапии были в возрасте до 65 лет. 57% пациентов в группе лечения Ксалкорі и 55% в группе химиотерапии были женского пола. 46% пациентов в группе лечения Ксалкорі и 45% в группе химиотерапии были выходцами из Азии.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 64 пациентов (37,2%), которые получали Ксалкорі и у 40 пациентов (23,4%) из группы химиотерапии. Чаще всего у пациентов, которые получали Ксалкорі, наблюдались следующие серьезные побочные реакции: пневмония (4,1%), легочная эмболия (3,5%), диспноэ (2,3%) и интерстициальные заболевания легких (ІЗЛ; 2,9%). Побочные реакции с летальным исходом у пациентов, которые получали Ксалкорі, в исследовании 1 наблюдались у 9 (5%) пациентов; это были: острый респираторный дистресс-синдром, аритмия, диспноэ, пневмония, пневмонит, легочная эмболия, ІЗЛ, дыхательная недостаточность и сепсис.

16% пациентов, которые получали Ксалкорі, требовали снижения дозы из-за побочных реакции. Побочные реакции, через которые пациенты, что получали Ксалкорі, чаще всего требовали снижения дозы: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (7,6%), включая некоторых пациентов, у которых одновременно наблюдалось повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), удлинение интервала QTc (2,9%) и нейтропения (2,3%).

Отмена терапии из-за побочных реакции среди пациентов, получавших Ксалкорі, составляла 17%. Наиболее частыми причинами отмены терапии у пациентов, которые получали Ксалкорі, были такие побочные реакции: ІЗЛ (1,7%), повышение уровня АЛТ и АСТ (1,2%), диспноэ (1,2%) и легочная эмболия (1,2%). В Таблицах 4 и 5 обобщены наиболее распространенные побочные реакции и отклонения в лабораторных анализах среди пациентов, которые получали Ксалкорі.

Таблица 4.

Побочные реакции, которые наблюдались чаще (≥5% чаще всех степеней тяжести или ≥2% чаще для степеней тяжести 3 и 4) у пациентов, получавших Ксалкорі, чем у пациентов, находящихся на химиотерапии в исследовании 1.

Побочная реакция Ксалкорі (N=172) Химиотерапия (перметрексед или доцетаксел) (N=171)
Все степени тяжести (%) Степени тяжести 3 и 4 (%) Все степени тяжести (%) Степени тяжести 3 и 4 (%)
Расстройства со стороны нервной системы

Головокружениеа

Дисгевзия

Синкопе

22

26

3

1

0

3

8

9

0

0

0

0

Нарушения со стороны органов зрения

Расстройства зрениябы

60 0 9 0
Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Брадикардияв

5

5

3

0

0

0

0

0

Исследования

Уменьшение массы тела

10 1 4 0
Расстройства со стороны пищеварительной системы

Рвота

Тошнота

Диарея

Запор

Диспепсия

47

55

60

42

8

1

1

0

2

0

18

37

19

23

3

0

1

1

0

0

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путейг

26 0 13 1
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Легочная эмболияд

6 5 2 2
Общие расстройства и реакции в месте введения

Отеке

31

0

16

0

а Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение)

бы Нарушение зрения (диплопия, фотофобия, фотопсії, нечеткость зрения, ухудшение остроты зрения, ухудшение зрения, деструкция стекловидного тела)

в Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)

г Инфекция верхних дыхательных путей (ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей)

д Легочная эмболия (тромбоз легочной артерии, легочная эмболия)

е Отек (отек лица, генерализованный отек, локальная припухлость, локализованный отек, отек, периферический отек, периорбітальний отек)

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся у 1 — 30% пациентов, которые получали Ксалкорі, включали снижение аппетита (27%), повышенную утомляемость (27%), нейропатию (19%); нарушения чувствительности, нарушения походки, гіпоестезію, мышечную слабость, невралгию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, полиневропатию, чувство жжения кожи), сыпь (9%), ІЗЛ (4%; острый респираторный дистресс-синдром, ІЗЛ, пневмонит), кисту почки (4%) и печеночную недостаточность (1%).

Таблица 5.

Связанные с терапией отклонение 3 или 4 степени тяжести в лабораторных анализах в ≥4% пациентов, которые получали Ксалкорі

Отклонения в лабораторных анализах Кризотиніб Химиотерапия
Любой степень тяжести Степени тяжести 3 и 4 Любой степень тяжести Степени тяжести 3 и 4
Гематология  
Нейтропения 49% 12% 28% 12%
Лимфопения 51% 9% 60% 25%
Биохимия
Повышение уровня АЛТ 76% 17% 38% 4%
Повышение уровня АСТ 61% 9% 33% 0%
Гипокалиемия 18% 4% 10% 1%
Гипофосфатемия 28% 5% 25% 6%

ALK-позитивный метастатический НДКРЛ, исследование 2

Популяция для анализа безопасности в исследовании 2 включала 934 пациенты с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, которые получали Ксалкорі в клиническом исследовании. Средняя продолжительность лечения составила 23 недели. Отмена приема и снижение доз лекарственного средства через связанные с терапией нежелательные явления были нужны 23% и 12% пациентов соответственно. Доля связанных с терапией побочных явлений, которые привели к отмене лекарственного средства, составила 5%. Самые распространенные побочные реакции (≥25%) включали нарушения зрения (55%), тошноту (51%), рвота (46%), диарею (46%), отек (39%), запор (38%) и повышенную утомляемость (26%).

Нарушения зрения

Нарушения зрения, чаще всего ухудшение зрения, фотопсії, размытость зрения, или деструкция стекловидного тела наблюдались у 691 (56%) пациентов в клинических исследованиях (N=1225). У большинства этих пациентов (99%) наблюдались побочные реакции 1 или 2 степени тяжести. В рамках клинических исследований у одного пациента наблюдалось связано с терапией нарушения зрения 3 степени тяжести.

По данным Опросника для оценки зрительных симптомов (VSAQ-ALK), у пациентов, которые получали Ксалкорі в исследовании 1, нарушения зрения наблюдались чаще по сравнению с пациентами, которые находились на химиотерапии. Нарушения зрения обычно начинались в первую неделю применения лекарственного средства. Большинство пациентов из группы лечения Ксалкорі в исследовании 1 (> 50%) сообщали о нарушениях зрения; эти нарушения зрения происходили с частотой 4-7 дней в неделю, длились до 1 минуты и имели небольшое негативное влияние или совсем не имели воздействия (0-3 балла из 10 максимально возможных) на ежедневную деятельность, как отмечалось в опросниках пациентов.

Невропатия

Случаи невропатии, чаще всего сенсорной природы, наблюдались у 235 (19%) из 1225 пациентов. Большинство случаев (95%) были 1 или 2 степени тяжести.

Киста почки

Киста почки наблюдалась у 7 (4%) пациентов, которые получали Ксалкорі, и 1 (1%) пациента, что находился на химиотерапии в исследовании 1. В большинстве случаев, киста почки, которая возникала у пациентов, которые получали Ксалкорі, была сложной. Отмечалось локальное распространение кисты за почку. В некоторых случаях изображения, полученные с помощью диагностических приборов, свидетельствовали о возможно образование абсцесса. Однако в рамках клинических исследований образования абсцессов почки не подтверждалось микробиологическими анализами.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15-30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 капсул во флаконе, по 1 флакону без вторичной упаковки;

по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/ Betriebsstаtte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.