ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: paliperidone palmitate;

1 мл суспензии содержит паліперидону пальмитата в количестве, что соответствует 100 мг паліперидону;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; полиэтиленгликоль 4000; кислота лимонная, моногидрат; динатрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфата моногидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Суспензия для инъекций пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета суспензия, свободная от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства.

Код АТХ N05A X13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Паліперидон является селективным блокирующим агентом моноаминовой эффектов, фармакологические свойства которого отличаются от свойств традиционных нейролептиков. Паліперидон сильно связывается с серотоніновими 5-ht2 (серотониновые) - и дофаминовыми D2-рецепторами. Паліперидон также блокирует альфа 1-адренергические и в меньшей степени альфа 2-адренергические и гистаминовые Н1-рецепторы. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров паліперидону количественно и качественно одинакова.

Паліперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что паліперидон является сильным D2-антагонистом, который ослабляет положительные симптомы шизофрении, он вызывает меньшую каталепсию и снижает моторные функции в меньшей степени, чем традиционные нейролептики. Преимущественный центральный антагонизм к серотонину может уменьшать тенденцию паліперидону к причинению экстрапирамидных симптомов.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение.

Паліперидону пальмитат является неактивным сложным эфиром паліперидону и пальмитиновой кислоты. Через низкую растворимость в воде паліперидону пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, затем гидролизуется до паліперидону и всасывается в системный кровоток. После однократного внутримышечного введения концентрация паліперидону в плазме крови (Тmax) медленно увеличивается, достигая максимума через 13 дней. Высвобождение вещества проявляется уже в 1-й день и сохраняется минимум в течение 4 месяцев.

После однократного введения 25-150 мг в дельтовидную мышцу Сmax в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. Две начальные инъекции в дельтовидную мышцу (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день) помогают быстро достичь терапевтической концентрации вещества. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования паліперидону пальмитата обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. При дозах паліперидону пальмитата 25-150 мг общий уровень системного воздействия паліперидону менялся пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась менее чем пропорционально дозе. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций паліперидону после введения 100 мг паліперидону пальмитата в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу — 2,2. Медиана периода полувыведения паліперидону после введения паліперидону пальмитата в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

Абсолютная биодоступность Ксепліону® составляет 100%.

После введения паліперидону пальмитата его (-)-энантиомер частично превращается в (+) -энантиомер, и отношение ППК (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6–1,8.

Рацемічний паліперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение.

За неделю после однократного перорального приема 1 мг 14С-меченого паліперидону с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% — в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 6,5% введенной дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепления бензизоксазольної группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль CYP2D6 и СУР3А4 в метаболизме паліперидону, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме паліперидону in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса паліперидону после перорального приема препарата у пациентов с активным и слабым метаболизмом субстратов CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что паліперидон существенно не тормозит метаболизма лекарств изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В ходе исследований in vitro паліперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях — свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих данных неизвестна.

Инъекции паліперидону пальмитата пролонгированного действия по сравнению с пероральным применением паліперидону пролонгированного действия.

Ксепліон® разработан для обеспечения пролонгированного действия паліперидону в течение месяца, тогда как пероральный паліперидон пролонгированного действия в таблетках необходимо принимать каждый день. Режим инициации лечения Ксепліоном® (150 мг/100 мг в дельтовидную мышцу в день 1/день 8) необходим для быстрого достижения состояния равновесных концентраций паліперидону в начале лечения без применения пероральных форм.

В целом, концентрация паліперидону в плазме крови в период нагрузки Ксепліоном® находилась в том же диапазоне, что и после приема перорального паліперидону с пролонгированным высвобождением активного компонента в дозах 6-12 мг. Использована схема нагрузки Ксепліоном® обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (дни 8 и 36). За отличия в характере изменения медианы концентрации паліперидону в плазме крови при применении двух препаратов следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции печени.

Паліперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение Ксепліону® больным с нарушением функции печени не изучалось, при слабом или умеренно выраженном нарушении функции печени коррекция дозы не нужна. Во время исследования перорального применения паліперидону у больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлдом — Пью) концентрация свободного паліперидону в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. Применение паліперидону больным с тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек.

Было исследовано распределение паліперидону после одноразового перорального приема таблетки паліперидону 3 мг с пролонгированным высвобождением активного компонента больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина вывода паліперидону послаблювалося. Общий клиренс паліперидону в среднем уменьшался на 32% при слабом нарушении функции почек (ClCr 50-80 мл/мин), на 64% при умеренном нарушении (ClCr 30-50 мл/мин) и на 71% при тяжелом нарушении (ClCr 10-30 мл/мин), в результате чего средний уровень системного воздействия (AUCinf) увеличился по сравнению с таковым у здоровых добровольцев соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Учитывая ограниченное количество пациентов с легким нарушением функции печени и фармакокінетичне моделирования, рекомендуется снижение дозы таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ не продемонстрировал зависимости фармакокинетических параметров от возраста.

Индекс массы тела/масса тела.

Фармакокинетические исследования паліперидону пальмитата продемонстрировали несколько ниже (10-20%) концентрации паліперидону в плазме крови пациентов с избыточной массой тела или ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность.

Популяционный фармакокинетический анализ исследований перорального паліперидону после применения Ксепліону® не продемонстрировал зависимости фармакокинетических параметров от расовой принадлежности.

Пол.

Клинически важной разницы между женщинами и мужчинами не наблюдалось.

Привычка курить.

На основе данных in vitro с использованием печеночных ферментов человека, паліперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику паліперидону. Влияние курения на фармакокинетику паліперидону при применении Ксепліону® не изучался. Популяционный фармакокинетический анализ на основе данных перорального паліперидону продемонстрировал несколько ниже концентрации у пациентов, которые имеют привычку курить. Данная разница не имеет клинического значения.

Клинические характеристики.

Показания.

Поддерживающая терапия симптомов шизофрении у взрослых, состояние которых стабилизировано паліперидоном или рисперидоном.

В отдельных случаях взрослым пациентам с шизофренией, которые ранее эффективно лечились паліперидоном или рисперидоном, Ксепліон® можно применять без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы, если психотические симптомы больного варьируют от легкой до умеренной степени и если показано лечение инъекционными лекарственными формами пролонгированного действия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, или рисперидона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рекомендуется с осторожностью назначать паліперидону пальмитат одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства ІА класса (например хинидин, дизопирамид) и III класса (например амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными, антипсихотическими и противомалярийными (например, мефлохин) средствами. Этот перечень информативен и может быть неполным.

Способность Ксепліону® влиять на другие препараты.

Не ожидается, что паліперидон будет проявлять клинически важную фармакокинетическом взаимодействии с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая первичную действие паліперидону на ЦНС (см. раздел «Побочные реакции»), следует с осторожностью применять Ксепліон® в комбинации с другими веществами, которые влияют на ЦНС, например с анксіолітиками, большинством нейролептиков, снотворными средствами, опиатами или алкоголем.

Паліперидон может ослаблять эффект леводопы и других агонистов дофамина. Если такая комбинация необходима, в частности в терминальной стадии болезни Паркинсона, то следует назначать самую низкую эффективную дозу препарата.

Поскольку паліперидону пальмитат может вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел «Особенности применения»), возможно аддитивное усиление этого эффекта при применении паліперидону пальмитата вместе с другими препаратами, имеющими такой же эффект, например с другими антипсихотиками, трициклическими антидепрессантами.

Следует с осторожностью применять Ксепліон® в комбинации с препаратами, которые снижают судорожный порог (такими как фенотиазины или бутирофеноны, трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и тому подобное).

Комбинированное применение паліперидону для перорального применения пролонгированного действия (12 мг один раз в сутки) и вальпроата натрия (от 500 мг до 2000 мг один раз в сутки) не влияет на фармакокинетику вальпроата натрия.

Нет клинических сведений о взаимодействии Ксепліону® и препаратов лития, однако фармакокинетическое взаимодействие не ожидается.

Способность других препаратов влиять на Ксепліон®.

Исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и СУР3А4 в метаболизме паліперидону, на сегодня нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в его метаболизме. Одновременное применение перорального паліперидону с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику паліперидону.

Одновременный прием перорального паліперидону пролонгированного действия (1 раз в день) и карбамазепина (200 мг 2 раза в день) приводил к снижению средней Сmax и AUC паліперидону примерно на 37%. Это снижение в значительной мере обусловлено увеличением почечного клиренса паліперидону на 35%, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, екскретованого почками в неизмененном виде, дает возможность предположить, что карбамазепин только слабо воздействует через CYP на метаболизм или биодоступность паліперидону. В начале применения карбамазепина дозу паліперидону пальмитата следует пересмотреть и в случае необходимости увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу паліперидону пальмитата следует пересмотреть и в случае необходимости уменьшить.

Одновременное применение паліперидону пролонгированного действия для перорального применения (таблетки по 12 мг) с натрия вальпроатом пролонгированного действия (две таблетки по 500 мг 1 раз в сутки) привело к увеличению Cmax и AUC паліперидону примерно на 50%, вероятно, в результате повышения пероральной абсорбции. Поскольку паліперидон не влияет на системный клиренс, не следует ожидать клинически значимого взаимодействия между вальпроатом натрия пролонгированного действия и Ксепліоном® для внутримышечных инъекций. Такой вид взаимодействия не изучалось для Ксепліону®.

Одновременное применение Ксепліону® и рисперидона или перорального паліперидону.

Поскольку паліперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует проявлять осторожность при одновременном применении рисперидона или перорального паліперидону с Ксепліоном® в течение длительного времени. Данные о безопасности одновременного применения Ксепліону® с другими антипсихотическими препаратами ограничены.

Одновременное применение Ксепліону® с психостимуляторами.

Одновременное применение психостимуляторов (например метилфенідату) с паліперидоном может привести к появлению экстрапирамидных симптомов при изменении одного или обоих средств для лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Применение пациентам в острой фазе или в тяжелом психическом состоянии.

Ксепліон® не следует назначать нестабилизированный пациентам в острой фазе или в тяжелом психическом состоянии, когда нужен быстрый контроль симптомов.

Интервал QT.

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении паліперидону пальмитата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT.

Злокачественный нейролептический синдром.

При применении паліперидону зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), характеризуемого гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы сыворотки крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, прием паліперидону следует отменить.

Поздняя дискинезия/экстрапирамидные симптомы.

Применение антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями, в основном языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая паліперидону пальмитат.

Пациентам, которые получают и психостимуляторы (например, метилфенидат), и паліперидон одновременно, следует быть осторожными, поскольку есть риск появления экстрапирамидных симптомов при корректировке дозы какого-либо из лекарственных средств. Рекомендуется постепенная отмена применения психостимуляторов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

При применении Ксепліону® сообщалось о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. О агранулоцитоз сообщалось очень редко (® в случае отсутствия других причинных факторов. Пациентов с клинически важной нейтропенией следует тщательно осматривать относительно повышения температуры тела или других симптомов инфекции и быстро принимать соответствующие меры при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных лейкоцитов 9/л) должны прервать лечение Ксепліоном® до восстановления необходимого количества лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности.

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций у пациентов, которые до этого хорошо переносили пероральный рисперидон или пероральный паліперидон (см. разделы «Показания» и «Побочные реакции»).

При возникновении реакций гиперчувствительности лечение Ксепліоном® следует прекратить, обеспечить проведение клинически целесообразных общих поддерживающих мероприятий и надзор за состоянием пациента до исчезновения симптомов (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия и сахарный диабет.

В течение лечения паліперидоном сообщалось о случаях гипергликемии, возникновения и ухудшения уже существующего сахарного диабета, включая диабетическую кому и кетоацидоз. Рекомендуется соответствующий мониторинг согласно рекомендациям по применения антипсихотических лекарственных средств. Пациентов, получающих Ксепліон®, следует обследовать относительно симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость), а у пациентов с уже существующим сахарным диабетом следует тщательно контролировать уровень глюкозы.

Увеличение массы тела.

При применении Ксепліону® сообщалось о случаях значительного увеличения массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела.

Применение у пациентов с пролактин-зависимыми опухолями.

Исследования культур тканей позволяют предположить, что патологический рост клеток ткани молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что и до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не было продемонстрировано четкой связи с применением антипсихотических препаратов, данную группу препаратов пациентам с соответствующим заболеванием в анамнезе следует применять с осторожностью. Паліперидон с осторожностью применяют пациентам с опухолями, которые могут быть пролактинзалежними.

Ортостатическая гипотензия.

Обладая альфа-блокирующей активностью, паліперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Согласно сводным данным трех плацебо-контролируемых

6-недельных исследований фиксированной дозы перорального паліперидону (таблеток пролонгированного действия, 3 мг, 6 мг, 9 мг и 12 мг), о ортостатическую гипотензию сообщалось в 2,5% пациентов в группе паліперидону сравнению с 0,8% группы плацебо. Ксепліон® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, приводящими к снижению давления (такими как обезвоживание, уменьшение объема крови).

Судороги.

Как и другие нейролептики, Ксепліон® следует с осторожностью применять больным, которые имеют в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Нарушение функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек плазменные концентрации паліперидону повышаются, поэтому пациентам с легкими нарушениями следует подбирать дозу индивидуально. Пациентам с нарушениями функции почек от средней до тяжелой степени (клиренс креатинина ® не рекомендован (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени.

Нет данных относительно применения паліперидону пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью). Таким пациентам паліперидон следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста с деменцией.

Применение паліперидону пальмитата пожилым больным с деменцией не изучалось. Таким пациентам Ксепліон® следует применять с осторожностью из-за риска инсульта. Поскольку паліперидон является активным метаболитом рисперидона, то следует учитывать опыт применения рисперидона, приведенный ниже.

Общая смертность.

Мета-анализ 17 контролируемых клинических исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией, которые получали другие атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипіпразол, оланзапин и кветиапин, показал повышенную смертность по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Среди больных, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3,1%.

Цереброваскулярные реакции.

При проведении плацебо-контролируемых, рандомизированных клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотиков, включая рисперидон, арипіпразол и оланзапин, у пожилых пациентов с деменцией, наблюдалось троекратное повышение риска цереброваскулярных неблагоприятных реакций. Механизм повышения риска неизвестен.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.

Врачи должны учитывать соотношение риск/польза при применении нейролептиков, включая паліперидону пальмитат, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у обеих этих категорий больных может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость походки с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм.

Сообщалось, что антипсихотические препараты, включая рисперидон), которые имеют свойства альфа-адреноблокаторов, могут вызывать приапизм. Случаи приапизма зарегистрировано в постмаркетинговый период применения перорального паліперидону, который является активным метаболитом рисперидона. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если приапизм не исчезнет в течение 4 часов.

Регуляция температуры тела.

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать внутреннюю температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении паліперидону пальмитата больным, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, в частности сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью холинолитиков, а также обезвоживанию.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты, в анамнезе часто выявляются факторы риска развития венозной тромбоэмболии, это следует учитывать до и во время лечения паліперидону пальмітатом и принять соответствующие меры.

Противорвотный эффект.

Доклинические исследования паліперидону обнаружили противорвотное действие. Этот эффект у человека может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Введение.

При введении Ксепліону® следует проявлять осторожность для недопущения случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР).

Наблюдались случаи интраоперационного синдрома атоничной радужки во время хирургического лечения катаракты у пациентов, которые принимали лекарственные средства с альфа-адренергическим блокирующим действием, такие как Ксепліон® (см. раздел «Побочные реакции»).

ИСАР может увеличивать риск возникновения осложнений на глазу во время и после операции. Перед хирургическим вмешательством необходимо сообщить врачу о приеме альфа 1-адреноблокаторов. Потенциальные преимущества прекращения применения препарата перед операцией не выяснены, поэтому следует взвесить риски прерывания терапии антипсихотическими средствами.

Несовместимость.

Не следует смешивать Ксепліон® с другими лекарственными средствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Достаточных данных применения паліперидону во время беременности нет. В ходе исследований на животных никакого тератогенного действия внутримышечного паліперидону пальмитата или перорального паліперидону не обнаружено, но наблюдались другие виды репродуктивной токсичности. У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики, включая паліперидон, в третьем триместре беременности, вероятно развитие таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и симптомы отмены после рождения с различными степенями тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждение, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, нарушения дыхания или нарушения питания. Учитывая вышесказанное, за детьми нужно тщательно присматривать. Ксепліон® можно назначать беременным только в случае крайней необходимости, взвесив пользу и риски.

Кормление грудью.

Паліперидон проникает в грудное молоко в таком количестве, что может влиять на новорожденного, если мать применяет терапевтические дозы препарата. Не следует применять Ксепліон® в течение периода кормления грудью.

Способность к зачатию.

В доклинических исследованиях соответствующего влияния не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паліперидон может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами из-за возможных побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения, такие как седация, сонливость, потеря сознания, размытость зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими движущимися механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к Ксепліону®.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая начальная доза Ксепліону® составляет 150 мг в первый день лечения и 100 мг через 1 неделю (восьмой день лечения). С целью быстрого достижения терапевтической концентрации обе инъекции следует вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Третью дозу следует вводить через месяц после второй начальной дозы. Рекомендованная ежемесячная поддерживающая доза — 75 мг; в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25 — 150 мг. Пациентам, которые имеют избыточную массу тела или ожирение, может быть необходимо повышение дозы. После второй начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно вводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. Однако при этом следует учитывать длительное высвобождение действующего вещества, поскольку эффект коррекции дозировки может полностью проявиться через несколько месяцев.

Переход с пероральных форм паліперидону пролонгированного действия или рисперидона на Ксепліон®.

Лечение Ксепліоном® следует начинать, как описано выше. В течение ежемесячного поддерживающего лечения Ксепліоном® пациенты, состояние которых ранее было стабилизировано таблетками паліперидону пролонгированного действия в различных дозах, могут достичь такой же равновесной концентрации паліперидону при применении в виде инъекций. Поддерживающие дозы Ксепліону®, необходимые для достижения такой же равновесной концентрации, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Дозы паліперидону в форме таблеток пролонгированного действия и дозы Ксепліону® для достижения такой же равновесной концентрации во время поддерживающего лечения

Предыдущая доза паліперидону, который применяли в форме таблеток пролонгированного действия Доза Ксепліону®
3 мг 1 раз в сутки 25-50 мг 1 раз в месяц
6 мг 1 раз в сутки 75 мг 1 раз в месяц
9 мг 1 раз в сутки 100 мг 1 раз в месяц
12 мг 1 раз в сутки 150 мг 1 раз в месяц

Пероральный прием паліперидону или рисперидона можно прекратить в момент начала лечения Ксепліоном®. Некоторым пациентам может быть показано постепенное прекращение применения перорального паліперидону или рисперидона. У некоторых пациентов при переходе с высших доз паліперидону перорально (например 9-12 мг в сутки) на инъекции Ксепліону® в ягодичную мышцу может наблюдаться низкая концентрация паліперидону в плазме крови в течение 6 месяцев после перехода. Поэтому следует рассмотреть возможность введения инъекций в дельтовидную мышцу в течение первых 6 месяцев лечения.

Переход с рисперидона пролонгированного действия на Ксепліон®.

Больным, которые получали рисперидон пролонгированного действия в виде инъекций, следует начинать терапию Ксепліоном® согласно срока введения следующей инъекции. В дальнейшем Ксепліон® вводить 1 раз в месяц. Начальный режим лечения продолжительностью одну неделю (дни 1-8), как описано выше, не нужен. Пациенты, ранее стабилизированы различными дозами рисперидона пролонгированного действия, могут достичь такой же эффективности во время поддерживающего лечения Ксепліоном® ежемесячно при соблюдении дозы по схеме, приведенной в таблице 2.

Таблица 2

Дозы рисперидона пролонгированного действия в виде инъекций и поддерживающие дозы Ксепліону® необходимы для достижения аналогичной эффективности при введении паліперидону течение поддерживающего лечения

Последняя доза рисперидона пролонгированного действия Доза Ксепліону®
25 мг каждые 2 недели 50 мг ежемесячно
37,5 мг каждые 2 недели 75 мг ежемесячно
50 мг каждые 2 недели 100 мг ежемесячно

Прекращение лечения антипсихотическими средствами должно происходить в соответствии с инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств. В случае отмены терапии Ксепліоном® следует учитывать длительный период высвобождения действующего вещества. Также следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств для профилактики экстрапирамидных симптомов.

Пропуск дозы.

Рекомендации по избежанию пропущенных доз.

Вторую начальную дозу Ксепліону® рекомендуется вводить через неделю после введения первой дозы. Чтобы избежать пропущенных доз, вторую дозу можно ввести за четыре суток до или после запланированного дня (8-го дня) введение. Третью и следующую инъекции после первоначального режима лечения следует вводить ежемесячно. С целью избежания пропуска очередной ежемесячной дозы инъекцию можно сделать на семь дней раньше или позже запланированной даты ввода.

Если пропущено время введения второй дозы (8-й день±4 дня), рекомендован повторный начало терапии зависит от длительности времени, прошедшего со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (

Если прошло меньше чем 4 недели с момента введения первой инъекции, то вторую инъекцию в дозе 100 мг следует ввести как можно быстрее в дельтовидную мышцу. Третью дозу Ксепліону® 75 мг нужно ввести через 5 недель после введения первой инъекции в дельтовидную или ягодичную мышцу (несмотря на дату введения второй инъекции). Далее вводить Ксепліон® один раз в месяц в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй дозы (47 недель с момента первой инъекции).

Если со дня приема первой инъекции прошло от 4 до 7 недель, следует придерживаться нижчезазначеного порядка действий.

1. Ввести инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в дозе 100 мг ввести в дельтовидную мышцу через одну неделю.

3. В дальнейшем рекомендуется ежемесячное введение 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй дозы (> 7 недель с момента первой инъекции).

Если прошло больше чем 7 недель с момента введения первой дозы, лечение следует начать сначала.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (от 1 месяца до 6 недель).

После начала лечения Ксепліоном® рекомендуется вводить поддерживающую дозу ежемесячно. Если с момента введения последней поддерживающей дозы прошло от 1 месяца до 6 недель, то следующую поддерживающую дозу следует ввести как можно быстрее. После этого возобновить регулярное ежемесячное введение назначенной дозы Ксепліону®.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (от 6 недель до 6 месяцев).

Если с момента последней инъекции Ксепліону® прошло более 6 недель, то лечение возобновляют как указано ниже.

Пациенты, которые принимали поддерживающую дозу 25100 мг

1. Ввести дозу препарата, которая равна предыдущей, в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтовидную мышцу через одну неделю (день 8).

3. Возобновить введение препарата ежемесячно в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пациенты, которые принимали поддерживающую дозу 150 мг

1. Ввести дозу препарата 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтовидную мышцу через одну неделю (день 8).

3. Возобновить введение препарата ежемесячно в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (> 6 месяцев).

Если прошло больше чем 6 месяцев с момента приема последней дозы, лечение следует начать сначала.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и безопасность применения Ксепліону® пациентам старше 65 лет не установлены.

В общем, для пожилых больных с нормальной функцией почек рекомендуется общая схема дозирования паліперидону пальмитата. Однако у пациентов пожилого возраста функция почек может быть пониженной, поэтому следует рассматривать необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек (рекомендации относительно режима дозирования пациентам с почечной недостаточностью указаны ниже).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение Ксепліону® больным с нарушением функции почек систематически не изучалось. Больным с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 к

Ксепліон® не рекомендуется применять больным с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени.

На основе данных исследований применения перорального паліперидону больным с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не нужна. Применение паліперидону больным с тяжелыми нарушениями печени не изучалось, поэтому Ксепліон® следует применять таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Ксепліон® предназначен только для внутримышечного применения. Ксепліон® нельзя вводить любым другим путем. Препарат вводят медленно, глубоко в дельтовидную или ягодичную мышцу. Инъекции должен проводить исключительно медицинский работник. Содержимое одного шприца следует вводить полностью за один раз, нельзя вводить дозу за несколько инъекций.

С целью быстрого достижения терапевтической концентрации инъекции в первый и восьмой дни лечения нужно вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Далее ежемесячную поддерживающую дозу можно вводить или в дельтовидную или ягодичную мышцу. Следует рассмотреть возможность чередования мышц (дельтовидной с седалищным и наоборот) при возникновении боли в месте введения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует также чередовать введение препарата с левой и правой стороны.

Введение инъекций в дельтовидную мышцу.

Размер иглы, рекомендуемый для введения Ксепліону® в дельтовидную мышцу, определяют по массе тела пациента. Для пациентов с массой тела ≥ 90 кг рекомендовано длинную иглу из набора. Для больных с массой тела

Введение инъекций в ягодичную мышцу.

Для ввода Ксепліону® в ягодичную мышцу, рекомендуется длинную иглу из набора. Инъекции следует проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует чередовать введение препарата в правый и левый седалищные мышцы.

Указания по применению (информация предназначена исключительно для работников медицинских учреждений).

Суспензия предназначена только для однократного введения. Перед применением следует осмотреть ее по наличию посторонних включений. Не применять при наличии видимых частиц.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 секунд, чтобы его содержимое стало однородной суспензией.

2. Выбрать подходящую иглу.

Начальную дозу Ксепліону® (150 мг) вводят путем внутримышечной инъекции в дельтовидную мышцу в первый день лечения. Вторую инъекцию начальной дозы Ксепліону® (100 мг) также вводят в дельтовидную мышцу через 1 неделю (восьмой день лечения). Для введения в дельтовидную мышцу больным с массой тела 90 кг — длинную иглу (с серым корпусом).

Больным, которые получали рисперидон пролонгированного действия в виде инъекций, первую инъекцию Ксепліону® (в дозе от 25 мг до 150 мг) можно проводить как в дельтовидную, так и в ягодичную мышцу в день следующей запланированной инъекции.

Введение ежемесячной поддерживающей дозы проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу. Для введения в ягодичную мышцу следует использовать длинную иглу (с серым корпусом).

1. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок, осторожно вращая по часовой стрелке.

1. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взять колпачок иглы через упаковку и вставить шприц в люерівський колпачок иглы путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

5. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не следует вращать колпачок, поскольку это может ослабить соединение иглы со шприцем.

6. Направить шприц с иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка нажав на поршень.

7. Ввести все содержимое шприца в выбранный мышцу (дельтовидную или ягодичную).

Следует избегать введения подкожно или в кровеносный сосуд.

8. После завершения инъекции активировать защитный механизм иглы с помощью большого или указательного пальца или твердой поверхности. Защитный механизм сработал, если раздался щелчок. Утилизировать шприц с иглой надлежащим образом.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Ксепліону® детям не установлены. Нет доступных данных.

Передозировка.

Симптомы.

В целом проявления симптомов передозировки Ксепліоном® соответствуют усилению известного фармакологического действия паліперидону, например сонливость и седация, тахикардия, гипотония, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» и фибрилляция желудочков наблюдались при передозировке пероральными формами паліперидону. В случае острой передозировки следует учитывать возможность приложениями пациентами нескольких препаратов.

Лечение.

При терапии передозировки следует учитывать длительное высвобождение и долгий период полувыведения паліперидону. Специфического антидота к паліперидону не существует. Мероприятия при передозировке паліперидону включают симптоматическую терапию и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию и насыщение крови кислородом.

Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения артериального давления и циркуляторного коллапса следует принять соответствующих мер, таких как внутривенное введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют холинолитики. Следует тщательно контролировать состояние больного до его восстановления.

Побочные реакции.

Профиль безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований были бессонница, головная боль, тревожность, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, ажитация, седация/сонливость, тошнота, запор, головокружение, мышечно-скелетная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, слабость и дистония. Из них акатизия и седация/сонливость оказались дозозависимыми побочными реакциями.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении паліперидону, приведены в таблице 3 по системами органов и частоте возникновения в клинических исследованиях паліперидону пальмитата. В подгруппе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Таблица 3

Система органов Побочные реакции
Частота
Очень часто Часто Нечасто Редко Неизвестноа
Инфекции и инвазии   инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, грипп пневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, синусит, цистит, ушные инфекции, тонзиллит, онихомикоз, целлюлит глазные инфекции, акародерматит, подкожный абсцесс  
Нарушения кровеносной и лимфатической систем     снижение количества лейкоцитов, тромбоцитопения, анемия нейтропения,

увеличение количества эозинофилов

агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы     гиперчувствительность   анафилактические реакции
Нарушения со стороны эндокринной системы   гиперпролактинемияb   нарушение выделения антидиуретического гормона, наличие глюкозы в моче  
Нарушения питания и обмена веществ

  гипергликемия, увеличение массы тела, уменьшение массы тела, снижение аппетита сахарный диабетd, гиперинсулинемия, увеличение аппетита, анорексия, повышение уровня триглицеридов в крови, увеличение холестерина в крови диабетический кетоацидоз, гипогликемия, полидипсия водная интоксикация
Психические расстройства бессонницаe ажитация, депрессия, тревожность расстройства сна, мания, снижение либидо, нервозность, ночные кошмары кататония, спутанность сознания,

сомнамбулизм, притупленість эмоций, аноргазмия

расстройства пищевого поведения, связанные со сном
Нарушения со стороны нервной системы   паркинсонизмc, акатизияc, седация/сонливость, дистонияc, головокружение, дискинезияc, тремор, головная боль поздняя дискинезия, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, постуральное головокружение, расстройства внимания, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, парестезия злокачественный нейролептический синдром, церебральная ишемия, отсутствие реакции на стимулы, потеря сознания, угнетенное уровень сознания, судорогиe, нарушение равновесия, нарушение координации диабетическая кома, ритмичное покачивание головы
Нарушения со стороны органов зрения     размытость зрения, конъюнктивит, сухость глаз глаукома, расстройства движения глаз, закатывание глаз, светобоязнь, увеличение слезотечение, глазная гиперемия интраоперационный синдром атоничной радужки
Нарушения со стороны органов слуха     вертиго, тиніт, боль в ушах    
Нарушения со стороны сердца   тахикардия атріовенрикулярна блокада, нарушение проводимости сердца, удлинение интервала QT на кардиограмме, синдром постуральной ортостатической тахикардии, брадикардия, отклонения на кардиограмме, ощущение сердцебиения фибрилляция предсердий, синусовая аритмия  
Нарушения со стороны сосудистой системы   гипертензия гипотензия, ортостатическая гипотензия венозный тромбоз, приливы легочная эмболия, ишемия
Нарушения со стороны дыхательной системы   кашель, заложенность носа диспноэ, ухудшение проходимости дыхательных путей, свистящее дыхание, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение синдром ночного апноэ, застой в легких, хрипы гипервентиляция, аспирационная пневмония, дисфония
Нарушения со стороны пищеварительной системы   боль в животе, рвота, тошнота, запор, диарея, диспепсия, зубная боль дискомфорт в животе, гастроэнтерит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм панкреатит, отек языка, недержание кала, фекалома, хейлит непроходимость кишечника, заворот кишок
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы   повышение уровня трансаминаз повышение уровня гаммаглутамілтранс-ферази, повышение уровня печеночных ферментов   желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей     крапивница, зуд, сыпь, алопеция, экзема, сухость кожи, эритема, акне медикаментозный дерматит, гиперкератоз, перхоть ангионевротический отек, изменение цвета кожи, себорейный дерматит
Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани   м'язовоскелетний боль, боль в спине, артралгия повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, мышечные спазмы, мышечная слабость, скованность суставов, боли в шее рабдомиолиз, опухание суставов нарушения осанки
Нарушения со стороны мочевыделительной системы     недержание мочи, поллакиурия, дизурия задержка мочеиспускания  
Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния         синдром отмены препарата у новорожденных (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
Нарушения со стороны репродуктив-ной системы и молочных желез   аменорея, галакторея эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, менструальные расстройстваe, гинекомастия, половая дисфункция, боль в молочных железах дискомфорт в молочных железах, набухание молочных желез, увеличение груди, вагинальные выделения приапизм
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом приема   пирексия, астения, слабость, реакции в месте инъекции отек лица, отекe, повышение температуры тела, нарушения походки, боль в груди, дискомфорт в груди, плохое самочувствие, уплотнение в месте инъекции гипотермия, озноб, жажда, синдром отмены препарата, абсцесс в месте инъекции, целлюлит в месте инъекции, киста в месте инъекции, гематома в месте инъекции снижение температуры тела, некроз в месте инъекции, язва в месте инъекции
Повреждения, отравления и процедурные осложнения     падение    

а Частота побочных реакций определяется как «неизвестно», поскольку они не были зафиксированы в ходе клинических исследований паліперидону пальмитата. О таких побочных реакциях сообщалось в спонтанных сообщениях в течение постмаркетингового периода и их частоту нельзя установить, или эти побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований рисперидона (любой лекарственной формы) или перорального паліперидону.

b См. подразделение «Гиперпролактинемия» ниже.

с См. подразделение «Экстрапирамидные симптомы» ниже.

d Во время плацебо-контролируемых исследований о сахарный диабет сообщалось в 0,32% пациентов в группе Ксепліону® по сравнению с 0,39% пациентов в группе плацебо. Общая частота всех клинических исследованиях паліперидону пальмитата составляла 0,65%.

e Бессонница включает расстройства засыпания, інтрасомнічні расстройства сна. Судороги включают большой эпилептический приступ. Отеки включают генерализованный отек, периферийный отек, точечный отек. Менструальные расстройства включают нерегулярные менструации, задержки менструации, олігоменорею.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении рисперидона

Паліперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций этих веществ являются сравнимыми (включая пероральные и парентеральные лекарственные формы).

Описание выборочных побочных реакций

Анафилактические реакции.

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций Ксепліону® у пациентов, состояние которых ранее было стабилизировано пероральным рисперидоном или пероральным паліперидоном (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с введением препарата, о которой сообщалось, была боль. Большинство этих реакций были от легкого то умеренной степени тяжести. Во время всех исследований II и III фазы оценка боли в месте инъекций по визуальной аналоговой шкале продемонстрировала тенденцию к уменьшению частоты возникновения и интенсивности боли с течением времени. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимались более болезненными, чем инъекции в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте инъекции были преимущественно легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и возникновения узелков (редко).

Экстрапирамидные симптомы.

Экстрапирамидные симптомы включают: паркинсонизм (включает гиперсекрецию слюны, мышечно-скелетную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность вроде «зубчатого колеса», брадикинезию, гипокинезии, маскообразное лицо, напряженность мышц, акинезию, ригидность затылочных мышц, паркінсонічну ходу, расстройства глабелярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизия (включает акатизію, беспокойство, гіперкінезію и синдром беспокойных ног), дискинезия (включая дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные сокращения мышц, мышечные контрактуры, блефароспазм, непроизвольные движения глазных яблок, паралич языка, тики мышц лица, ларингоспазм, міотонію, опистотонус, орофарингеальний спазм, плевротонус, спазм языка и тризм) и тремор. Следует отметить, что включен более широкий перечень симптомов, которые не обязательно могут иметь екстрапірамідне происхождения.

Увеличение массы тела.

В исследовании на 13-й неделе при применении начальной дозы 150 мг увеличение массы тела ≥ 7% у пациентов было дозозависимым и наблюдалось с частотой 5% в группе плацебо по сравнению с 6%, 8% и 13% в группе Ксепліону® 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого переходного/поддерживающего периода долговременного исследования предотвращения рецидивов 12% пациентов, которые получали Ксепліон®, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на ≥ 7% с вдвойне слепой фазы до конечной точки); среднее увеличение массы тела (стандартное отклонение) от открытого начального уровня составило + 0,7 (4,79) кг.

Гиперпролактинемия.

Во время клинических исследований, среднее увеличение уровня сывороточного пролактина наблюдалось у пациентов обоих полов, которые получали Ксепліон®. О побочных реакциях, которые могли быть вызваны повышением уровня пролактина (например аменорея, галакторея, менструальные расстройства, гинекомастия), сообщалось в целом

Побочные реакции, характерные для данного класса лекарственных средств.

Пролонгация интервала QT, вентрикулярні аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца, трепетание-мерцание предсердий могут возникнуть при приеме антипсихотических средств. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, во время применения антипсихотических лекарственных средств (частота неизвестна).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 0,5 мл или 0,75 мл или 1,0 мл или 1,5 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 шприцу и 2 иглы для внутримышечных инъекций в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Ответственные за выпуск серии:

Янссен Фармацевтика НВ/Janssen Pharmaceutica NV

Силаг АГ/Cilag AG

Местонахождение производителей и их адреса места осуществления деятельности.

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгия/Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария/Hochstrasse 201, 8200 Шаффхаузен, Switzerland.