ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата

Утверждено МОЗ Украины от 2018-10-22 г. № 1920. Г.п. № RU/9055/01/01, UA/9055/01/02

Состав

действующее вещество: omalizumab;

1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омалізумабу*; воспроизводимый Ксолар содержит 125 мг/мл омалізумабу (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл);

вспомогательные вещества: порошок – Lгистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель — вода для инъекций.

* Омалізумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНО).

Лекарственная форма

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

агломерат белого или почти белого цвета, после растворения — бесцветная или от светло-коричневого до желтого цвета раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ

R03D X05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Омалізумаб есть гуманізованим выявляемым моноклональным антителом, полученным с рекомбинантной ДНК, которая селективно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащей человеческую каркасную участок с комплементарно-определяющим участком исходного мышиного антитела, которая связывается с IgE.

Аллергическая астма

Механизм действия

Омалізумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с FCаRI (рецептором, который имеет высокое сродство с IgE), снижая, таким образом, количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омалізумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительной супрессивной действия на FCаRI-рецепторы базофилов.

Фармакодинамические эффекты

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, которые применяли Ксолар, было меньше примерно на 90% по сравнению со значением, полученным до лечения.

Во время клинических исследований наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, что хранилось в промежутках между дозами. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровне IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарственного препарата.

Хроническая спонтанная крапивница

Механизм действия

Омалізумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее, происходит подавление рецепторов IgE (FcаRI) на клетках. Полностью непонятно, каким образом это приводит к купирования симптомов хронической спонтанной крапивницы.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с ХСК максимальное угнетение уровня свободного IgE наблюдали в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недели уровни свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-м и 24-й неделями лечения. После прекращения приема препарата Ксолар уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, которые наблюдались до лечения.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети возрастом от 12 лет

Эффективность и безопасность Ксолару были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12-79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция легких (ОФВ1 40-80% от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострениями астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации или неотложной помощи в связи обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазону дипропіонатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета2-агонистом длительного действия. Также как поддерживающая терапия были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриена (22%, 27% и 35% пациентов соответственно).

Частота обострений астмы, которые требуют лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омалізумаб снижал частоту обострений астмы на 19% (р = 0,153). Дополнительные оценки, которые показали статистическую значимость (р <0,05) в пользу Ксолару, включали снижение частоты тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60% от наилучшего личного и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (что состояли из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанного с астмой качества жизни (AQL), симптомов астмы и легочной функции.

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл до лечения установлено более вероятную клинически значимую пользу от Ксолару. У этих больных при исследовании 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40% (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолару при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл. Таблица 6 содержит результаты исследования 1.

Результаты исследования 1 Таблица 6

Популяция исследования 1 всего
Исследования Ксолар

N=209

Плацебо

N=210

Обострение астмы
Частота за период 28 недель, 0,74 0,92
% снижения, р-значения для соотношения частоты 19,4%, p = 0,153
Тяжелые обострения астмы
Частота за период 28 недель, 0,24 0,48
% снижения, р-значения для соотношения частоты 50,1%, p = 0,002
Посещение врача по неотложным показаниям
Частота за период 28 недель, 0,24 0,43
% снижения, р-значения для соотношения частоты 43,9%, p = 0,038
Общая оценка врачом
% пациентов, которые реагировали*, 60,5% 42,8%
p-значение ** <0,001
Улучшение AQL
% пациентов ≥0,5 улучшения, 60,8% 47,8%
p-значение 0,008

* Значительное улучшение или полный контроль.

** p-значение для общего распределения оценки.

В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолару в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с популяцией исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61% частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы отдельно.

Четыре дополнительные крупные плацебо-контролируемые вспомогательные исследования Ксолару продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолару в 1722 взрослых и детей старше 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они меньше получали сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследований 1 или 2. В ходе исследований 3-5 как первичную конечную точку использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6, в первую очередь, оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидах.

Во время исследований 3, 4 и 5 пациенты, которые применяли Ксолар, имели сокращение частоты обострений астмы соответственно на 37,5% (р = 0,027), 40,3% (р <0,001) и 57,6% (р <0,001) по сравнению с плацебо.

В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолару смогли уменьшить их дозу флутиказону до ≤ 500 мкг/день без ухудшения контроля астмы (60,3%) по сравнению с группой плацебо (45,8%, р <0,05).

Качество жизни, связана с астмой, измерялась с помощью анкеты Джунипер (Juniper). Для всех шести исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти указанных выше исследованиях как контроль астмы. Врач имел возможность учесть МШВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострение астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, которые применяли Ксолар, была признана такой, что достигла значительного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Главное подтверждение безопасности и эффективности Ксолару в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследования 7 было плацебо-контролируемым исследованием, которое включало особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сут эквивалента флутиказону), а также бета-агонистов длительного действия.

Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, что требовало удвоения исходной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по крайней мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение по крайней мере 3 дней.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омалізумабу имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 недели разница в частоте между группами лечения составила 34% (соотношение частоты 0,662, р = 0,047) уменьшение по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали омалізумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составила 63% (соотношение частоты 0,37, р <0,001) снижение по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали омалізумаб.

Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (которое включало 24-недельную фазу применение фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50% (соотношение частоты 0,504, р <0,001) относительного уменьшения частоты обострений у пациентов, которые получали омалізумаб.

Для группы пациентов, которые получали омалізумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, которые применяли высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения были ниже в группе омалізумабу по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р <0,001), в то же время не было никаких различий между группами пациентов омалізумабу и плацебо относительно субъективных оценок качества жизни.

Клинический опыт при хронической спонтанной крапивнице

Эффективность и безопасность Ксолару была продемонстрирована в ходе двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) изначально оценивалась безопасность Ксолару у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раза превышала утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трех исследованиях участвовали 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12-17 лет, 54 пациенты в возрасте ≥65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели не контролируемые симптомы, которые оценивались по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0-42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (которая является частью UAS7; диапазон 0-21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на прием антигистаминных препаратов минимум за 2 недели до этого.

Во время исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 в начале исследования средний балл по шкале UAS7 составил 29,5 и 31,7 соответственно. Во время исследования 3 изучение безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда у пациентов составил 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составил 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали, в среднем, 4-6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследование. Пациенты получали препарат Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно и препарат Ксолар в дозе 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 недель в исследовании 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель.

Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда. Омалізумаб в дозе 300 мг уменьшал балла по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда на 8,55–9,77 (p <0,0001) по сравнению с уменьшением на 3,63–5,14 в группе плацебо (см. Таблицу 7). Скорости ответа по шкале UAS7≤6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг (52-66%) (p<0,0001) по сравнению с 11-19% в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7=0) достигалась у 34-44% (p<0,0001) пациентов, которые применяли дозу 300 мг, по сравнению с 5-9% пациентов в группах плацебо. Пациенты, которых лечили дозой 300 мг, достигли наивысшего среднего процента дней без появления эпизодов ангионевротического отека с 4-го по 12-й неделю (91,0–96,1%; p<0,001) по сравнению с пациентами в группах плацебо (88,1–89,2%). Среднее изменение относительно исходного уровня до 12-й недели в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг была выше (p<0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении от 9,7 до 10,3 балла по сравнению с 5,1-6,1 баллами в соответствующих группах плацебо.

Таблица 7

Изменение относительно исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*)
Плацебо Омалізумаб

300 мг

Исследование 1
N 80 81
Средний балл (СВ) -3,63 (5,22) -9,40 (5,73)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 -5,80
95% ДИ для разницы -7,49-4,10
P-значение по сравнению с плацебо 2 <0,0001
Исследования 2
N 79 79
Средний балл (СВ) -5,14 (5,58) -9,77 (5,95)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо1 -4,81
95% ДИ для разницы -6,49-3,13
P-значение по сравнению с плацебо2 <0,0001
Исследования 3
N 83 252
Средний балл (СВ) -4,01 (5,87) -8,55 (6,01)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 -4,52
95% ДИ для разницы -5,97 -3,08
P-значение по сравнению с плацебо 2 <0,0001

*Модифицированная популяция (mITT) за назначенным лечением: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

BOCF (перенос выходного зафиксированного значения вперед) использовалось для заполнения в случае отсутствия данных.

1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывались с помощью модели ANCOVA. Переменной был выходной уровень по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (<13 по сравнению с ≥13) и начальная масса тела (<80 кг по сравнению с ≥80 кг).

2 p-значение получено по результатам ANCOVA t-теста.

На Рис. 1 изображен средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда в течение длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда значительно снизился при достижении максимального эффекта на 12-й неделю в течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены одинаковые результаты.

Во всех трех исследованиях средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения до появления симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже, чем соответствующие средние значения в начале исследования.

Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения кожного зуда в течение длительного времени, исследование 1 (популяция mITT) Рис. 1
Неделя 12 Первичная конечная точка
Омалізумаб в дозе 300 мг
Плацебо
Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда
Неделю
Применен омалізумаб или плацебо

\s

BOCF= перенос выходного зафиксированного значения вперед; mITT= модифицированная популяция за назначенным лечением.

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты по эффективности, что наблюдалась на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, которая наблюдалась на 12-й неделе лечения.

При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов за UAS7≤6 составил 61,7% и 55,6%, а процент пациентов с полным ответом (UAS7=0) составил 48,1% и 42,5% соответственно (все p<0,0001 по сравнению с плацебо).

Клинический опыт повторного применения омалізумабу пациентами ограничен.

Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентов, 11 из которых получили дозу 300 мг. Результаты относительно введения дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе и свидетельствуют о одинаковую терапевтическую ответ на лечение омалізумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда свидетельствовала о снижении на уровне 8.25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Скорость ответа — 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7=0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7≤6.

Фармакокинетика.

Действие омалізумабу изучалась у взрослых пациентов и детей старше 12 лет с аллергической астмой, а также у взрослых и подростков с ХСК. Общие фармакокинетические параметры омалізумабу у этих пациентов одинаковые.

Абсорбция

После подкожного введения омалізумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям старше 12 лет с астмой или ХПК омалізумаб медленно пропитал, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7-8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омалізумабу площадь под кривой «сывороточная концентрация — время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омалізумабу является линейной при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омалізумабу площадь под кривой «сывороточная концентрация — время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолару в форме ліофілізату или раствора обусловило аналогичные профили «сывороточная концентрация — время» омалізумабу.

Распределение

In vitro омалізумаб образует комплексы с IgE, имеют ограниченный размер. Комплексы, которые преципитируют, и комплексы с молекулярной массой больше одного миллиона дальтонів не обнаружены ни in vitro, ни in vivo. С учетом фармакокинетики в популяции распределение омалізумабу был одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХСК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Вывод

В клиренсе омалізумабу задействованы процессы клиренса IgG так же, как и выведение путем специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом — IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоендотеліальній системе и в клетках эндотелия. Измененный IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омалізумабу из сыворотки крови в среднем составил 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХСК, с учетом фармакокинетических моделей, период полувыведения омалізумабу из сыворотки крови в равновесном состоянии составил в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл/кг/сутки.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолару в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХСК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолару оценивали за фармакокинетикой в популяции. Кроме этого, влияние независимой переменной был оценен путем анализа соотношения между концентрацией омалізумабу и клиническим ответом. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с ХСК не зависимо от возраста (12-75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FceRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов, коррекция дозы не нужна.

Нарушения функции почек и печени

Данные относительно фармакокинетики или фармакодинамики у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики

Показания

Аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой.

Взрослые и дети от 12 лет

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергена положительный, у которых ослаблена функция легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха) < 80%), а также частые проявления симптомов в день или частое пробуждение в ночное время, и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет.

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергена, а также частые проявления симптомов днем или пробуждения в ночное время, и которые имеют документальные подтверждения многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — дозировка 150 мг

Препарат Ксолар показан как дополнительная терапия при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (старше 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1– антигистаминными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку IgE может привлекаться к иммунного ответа, вызванного некоторыми гельмінтними инвазиями, препарат Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и механизм связывания с белками в клиренсе омалізумабу не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследований взаимодействия Ксолару с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, взаимодействовать с омалізумабом.

Аллергическая астма

Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами кратковременного и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолару под влиянием этих широковикористовуваних препаратов для лечения астмы. Доступны ограниченные данные относительно применения Ксолару в сочетании со специфической иммунотерапией (гіпосенсибілізуюча терапия). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолару в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таких при применении Ксолару как монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

Во время клинических исследований по изучению ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет никаких данных, которые подтверждают, что безопасность омалізумабу изменялась при применении с этими лекарственными средствами в отношении известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме этого, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующее влияние H2-антигистаминных препаратов и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омалізумабу.

Дети

В клинические исследования по изучению ХСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, которые принимали препарат Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследование с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Особенности применения

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегеневим аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованные иммунными комплексами, либо уже существующим нарушением функции почек или печени. Следует с осторожностью назначать Ксолар таким пациентам.

Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Нарушения со стороны иммунной системы

  • Аллергические реакции И типа

Во время приема омалізумабу могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции i типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после длительного лечения. Большинство этих реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и через более чем 2 часа, в некоторых случаях даже позже чем через 24 часа после инъекции. Поэтому после введения Ксолару препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. Пациентов следует информировать, что такие реакции возможны, и в случае развития аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Во время клинических исследований анафилактические реакции возникали редко.

Антитела к омалізумабу были выявлены у небольшого количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару не очень хорошо определена.

  • Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (вялотекущие аллергические реакции III типа), изредка наблюдаются у пациентов, которые получают гуманизированные моноклональные антитела, включая омалізумаб. Вероятный патофізіологічний механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омалізумабу. Типичным моментом начала есть 1-5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадка и лимфаденопатия. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

  • Синдром Черджа–Стросс и синдром гиперэозинофилии

У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Черджа–Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, которые получают лечение противоастматическими средствами, включая омалізумаб, могут проявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы пероральных кортикостероидных препаратов, что применяются.

При лечении таких пациентов врачу следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулітного сыпи, ухудшение легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнений и/или нейропатии.

Во всех тяжких случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омалізумабу.

Паразитарные (гельмінтні) инвазии

IgE может привлекаться к иммунного ответа, вызванного некоторыми гельмінтними инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омалізумабу, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельмінтними инвазиями во время общей клинической программы, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был меньше чем 1 случай на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при поездках в местностей, в которых гельмінтні инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на предназначенное антигельмінтне лечения, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолару.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Соответствующие данные относительно применения омалізумабу беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омалізумаб проникает через плацентарный барьер, а его потенциальный вред для плода неизвестна. Омалізумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов в низших приматов, с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. При отсутствии необходимости Ксолар не следует применять во время беременности.

Неизвестно, проникает омалізумаб в грудное молоко. Омалізумаб выделяется с грудным молоком низших приматов, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения Ксоларом.

Отсутствуют данные о влиянии омалізумабу на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшение мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омалізумабу в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не наблюдались геннотоксичные эффекты в отдельных доклинических исследованиях генотоксичності.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Ксолар не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Аллергическая астма

Ксолар должен назначать врач, который имеет опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы.

Необходимую дозу и частоту приема Ксолару определяют по концентрации IgE (МЕ/мл), которую устанавливают перед началом лечения, а также за массой тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента нужно определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолару составляет 75-600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введение.

Меньше вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с уровнем IgE ниже 76 МЕ/мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей старше 12 лет с IgE ниже 76 МЕ/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МЕ/мл наблюдается несомненная in vitro реактивность (радіоалергосорбентний тест [RAST]) к постоянно присутствующему аллергена.

Перерасчет дозы приведен в таблице 1, а определение дозы для взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 до 12 лет — в таблицах 2 и 3.

Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозировок.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омалізумабу каждые две недели.

Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции на каждое введение

Таблица 1

Доза (мг) Количество флаконов Количество инъекций Общий объем инъекции (мл)
75 мга 150 мгb
75 1с 0 1 0,6
150 0 1 1 1,2
225 1с 1 2 1,8
300 0 2 2 2,4
375 1с 2 3 3,0
450 0 3 3 3,6
525 1с 3 4 4,2
600 0 4 4 4,8

а 0,6 мл = максимальный объем изымаемого из одного флакона (Ксолар 75 мг);

b 1,2 мл = максимальный объем изымаемого из одного флакона (Ксолар 150 мг);

с или использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.

ВВЕДЕНИЯ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 4 недели

Таблица 2

Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
>200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
>300-400 225 225 300 450 450 450 600 600
>400-500 225 300 450 450 600 600
>500-600 300 300 450 600 600
>600-700 300 450 600
>700-800
>800-900 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ,
>900-1000 см. ТАБЛИЦУ 3
>1000-1100

ВВЕДЕНИЯ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ. Дозы препарата Ксолар (мг на дозу), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 2 недели

Таблица 3

Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
≥ 30-100 ВВЕДЕНИЯ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ,
>100-200 см. ТАБЛИЦУ 2
>200-300 375
>300-400 450 525
>400-500 375 375 525 600
>500-600 375 450 450 600
>600-700 225 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900-1000 225 300 375 450 525 600
>1000-1100 225 300 375 450 600 НЕ ВВОДИТЬ: нет данных рекомендации доз
>1100-1200 300 300 450 525 600
>1200-1300 300 375 450 525
>1300-1500 300 375 525 600

Введение. Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Инъекцию выполняют подкожно в дельтовидну участок плеча. При наличии определенных причин, препятствующих введению инъекции в дельтовидну участок, препарат можно вводить в область бедра.

Опыт самостоятельного введения Ксолару ограничен. В связи с этим препарат должен вводить медработник.

Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы

Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который применяют в течение по крайней мере 12-16 недель. На 16-й неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения последующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на заключении о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы.

Прекращения лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышение уровня свободного IgE и развития соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE во время лечения Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, что длится менее одного года, нужно проводить по уровню IgE, полученным при первоначальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница — дозировка 150 мг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приема препарата.

Данные клинических исследований относительно длительного лечения более 6 месяцев по этим показаниям ограничены.

Особые популяции

Пожилой возраст (от 65 лет)

Доступны ограниченные данные относительно применения препарата Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста требуется иной подход к дозировки, чем для младших взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследование влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику препарата Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омалізумабу в клинических дозах происходит преимущественно при участии ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени является маловероятной. Хотя нет специфических рекомендаций относительно корректирования дозы, Ксолар таким пациентам следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность Ксолару для детей в возрасте до 6 лет не установлены. Нет данных.

Специальные указания по применению

Лиофилизированный препарат растворяется в течение 15-20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более продолжительным. Полностью растворенный препарат будет прозрачным или слегка опалесцюючим и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пены на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно удалить весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) или 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг) перед вытеснением воздуха или избытка раствора из шприца.

Правила приготовления и введения раствора.

1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким просветом (№ 18).

2. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком, придерживаясь стандартных асептических процедур, направляя воду для инъекций непосредственно в порошок.

3. Удерживая флакон в вертикальном положении, его энергично вращают (не встряхивая) в течение примерно 1 минуты, чтобы равномерно увлажнить порошок.

4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 слегка вращают флакон в течение 5-10 секунд примерно каждые 5 минут для растворения всех твердых частиц, которые остаются.

Следует отметить, что в некоторых случаях может потребоваться более 20 минут, чтобы полностью растворить порошок. В таком случае повторяют шаг 4, пока видимые желеобразные частицы в растворе не исчезнут.

При полном растворении препарата раствор не должен содержать видимых желеобразных частиц. Обычно присутствуют мелкие пузырьки или пена по краю флакона. Восстановленный препарат должен выглядеть прозрачным или опалесцюючим. Не используют при наличии желеобразных частиц.

5. Перевернуть флакон по крайней мере на 15 секунд, чтобы дать возможность раствору перетечь в направлении пробки. Используя шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой №18 с широким просветом, вводят иглу в перевернутый флакон. Удерживая флакон в перевернутом положении (конец иглы должен находиться возле крышки флакона в растворе) набирают раствор в шприц. Перед тем как извлечь иглу из флакона, оттягивают поршень назад на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевернутого флакона весь раствор.

6. Заменяют иглу №18 иглой №25 для подкожных инъекций.

7. Удаляют воздух, крупные пузыри и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор слегка вязкий, может потребоваться 5-10 секунд, чтобы ввести раствор подкожно.

Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолару.

8. Инъекцию вводят подкожно в участок дельтовидной мышцы плеча или в бедро.

Ксолар, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, поставляется в одноразовых флаконах.

С точки зрения микробиологической чистоты, препарат следует использовать немедленно после растворения.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Дети.

Ксолар не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.

Передозировка

Максимальная переносимая доза Ксолару не определялась. Внутривенное введение пациентам разовой дозы до 4 000 мг не вызывало проявлений дозолімітуючої токсичности. Самая высокая кумулятивная доза, введенная пациенту, составляла 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не повлекла при этом любого острого побочного эффекта.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента в отношении какого-либо необычных симптомов. Следует надлежащим образом определить диагноз и применить лечение.

Побочные реакции

Аллергическая астма

Во время клинических исследований у взрослых и детей старше 12 лет наиболее частыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд, головная боль. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, которые связаны с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

В таблице 4 побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований в общей популяции исследования безопасности, указанные по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Частота явлений, сообщения о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указанная как неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Побочные реакции Таблица 4

Инфекции и инвазии
Нечасто Фарингит
Редко Паразитарные инвазии
Со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна Идиопатическая тромбоцитопения, включая тяжелые случаи
Со стороны иммунной системы
Редко Анафилактическая реакция, другие серьезные аллергические состояния, развитие антител к препарату
Частота неизвестна Сывороточная болезнь, что может включать лихорадку и лимфаденопатия
Со стороны нервной системы
Часто Головная боль*
Нечасто Синкопе, парестезия, сонливость, головокружение
Со стороны сосудистой системы
Нечасто Постуральная гипотензия, приливы крови
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто Аллергический бронхоспазм, кашель
Редко Отек гортани
Частота неизвестна Аллергический гранулематозный васкулит (синдром Черджа–Стросс)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто Боль в верхних отделах живота**
Нечасто Признаки или симптомы диспепсии, диарея, тошнота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто Фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд
Редко Ангионевротический отек
Частота неизвестна Алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Частота неизвестна Артралгия, миалгия, отечность суставов
Общие нарушения и состояния, связанные со способом применения препарата
Очень часто Пирексия**
Часто Реакции в месте инъекции, такие как припухлость, эритема, боль, зуд
Нечасто Грипоподібне заболевания, отечность верхних конечностей, увеличение массы тела, утомляемость

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** У детей в возрасте от 6 до 12 лет.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омалізумабу исследовали применяя дозы 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели 975 пациентам с ХСК, 242 из которых получали плацебо. В общем, 733 пациента получали омалізумаб до 12 недель и 490 пациентов — до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омалізумаб до 12 недель и 333 пациенты получали омалізумаб до 24 недель в дозе 300 мг.

Как видно из Таблицы 5 побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследования по изучению астмы включало детей в возрасте от 6 до 12 лет).

В Таблице 5 перечислены побочные реакции (события, возникали у ≥ 1% пациентов в любой группе лечению на≥ 2% чаще в любой из групп лечения омалізумабу по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях фазы III. Приведены побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 5
Побочные реакции согласно объединенных баз данных по безопасности при ХСК (день 1–неделя 24) при приеме омалізумабу в дозе 300 мг
12–Недельное лечение Комбинированные исследования 1, 2 и 3 омалізумабу Категория частоты
Плацебо N=242 300 мг N=412
Инфекции и инвазии
Синусит 5 (2,1%) 20 (4,9%) Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль 7 (2,9%) 25 (6,1%) Часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия 1 (0,4%) 12 (2,9%) Часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Реакции в месте инъекции* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Часто
24-Недельное лечение Комбинированные исследования 1 и 3 омалізумабу Категория частоты
Плацебо N=163 300 мг N=333
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей 5 (3,1%) 19 (5,7%) Часто

* Хотя не обнаружена более чем 2% разница по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях был установлен причинно-следственная связь, связанный с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций, связанных с аллергической астмой и ХСК

Нарушения иммунной системы

Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения».

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсерваційних исследований наблюдалась численное несоответствие АТЕ. АТЕ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). В конечном анализе обсервационного исследования частота ATE на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15286 пацієнто-лет) в группе пациентов, принимавших препарат Ксолар, и 5,12 (51/9963 пацієнто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом первоначальных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительной интервал 0,91–1,91). В новом анализе объединенных клинических исследований, которые включали все рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтрольовані клинические исследования продолжительностью 8 или более недель, частота ATE на 1000 пацієнто-лет составляла 2,69 (5/1856 пацієнто-лет) в группе пациентов, принимавших препарат Ксолар, и 2,38 (4/1680 пацієнто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95% доверительной интервал 0,24–5,71).

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов обнаружена количество тромбоцитов ниже нижнего предела нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данная смена не приводила к эпизодов кровотечений и снижение количества гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе о тяжелые случаи.

Паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омалізумабу, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не претерпели изменений.

Срок годности

4 года.

После восстановления раствор стабилен в течение 8 часов при 2-8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство нужно применить сразу же после растворения.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2-8 °С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Ксолар можно растворять только водой для инъекций.

Упаковка

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой из бутилкаучука и предохранительной крышкой голубого (150 мг) или серого (75 мг) цвета.

Вода для инъекций в прозрачных бесцветных стеклянных ампулах по 2 мл.

Упаковка содержит один флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.