ИНСТРУКЦИЯ МИНЗДРАВА

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: L-аспарагіназа;

1 флакон Аспарагиназы 5 000 медак содержит 5000 МЕ L-аспарагиназы;

1 флакон Аспарагиназы 10 000 медак содержит 10000 МЕ L-аспарагиназы.

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета или светлая пористая масса.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие антинеопластические средства. Код ATC L01X X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

L-аспарагіназа катализирует гидролиз L-аспарагина до L-аспарагиновой кислоты и аммиака. Максимум ингибирующего эффекта приходится на постмітотичну фазу G1.

Снижение уровня L-аспарагина в опухолевых клетках должно рассматриваться как механизм действия L-аспарагиназы. В результате введения аспарагиназы аминокислота L-аспарагин, незаменима для опухолевых клеток, все в большей степени разлагается в L-аспарагиновой кислоты и аммиака. За счет созданного дефицита аспарагина синтез белка в этих клетках оказывается в тупике.

Фармакокинетика.

В случае введения нескольких доз в день может происходить аккумуляция; в таком случае уровни в плазме крови могут быть обнаружены более чем в течение недели. L-аспарагіназа как белок практически не всасывается при приеме внутрь. После внутривенной инъекции наблюдаются значение периода полувыведения из плазмы крови 14-22 часа. L-аспарагіназа проникает в ретикулоендотеліальну систему, и как белок разлагается до аминокислот и пептидов.

Клинические характеристики.

Показания.

Как компонент комбинированной антинеопластической терапии острой лимфобластной лейкемии у детей и взрослых, а также в случаях неходжкинских лимфом у детей.

Противопоказания.

Пациентам с панкреатитом в период лечения или в анамнезе не следует вводить L-аспарагіназу, поскольку после применения аспарагиназы наблюдались случаи острого геморрагического панкреатита.

Пациентам, у которых развивалась аллергическая реакция на аспарагіназу E. coli, нельзя назначать Аспарагіназу 5000 МЕ (10000 МЕ) медак (аспарагіназа E. coli).

Пациентам репродуктивного возраста следует принимать меры контрацепции или воздерживаться от половых отношений во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Винкристин. Повышение токсичности и повышения риска анафилактических реакций может сопровождать введение винкристина параллельно или непосредственно перед лечением

L-аспарагиназой.

Преднизон. Сопутствующее применение преднізону и L-аспарагиназы может повышать риск изменения параметров коагуляции (например, снижение уровней фибриногена и ATIII).

Метотрексат, цитарабин. Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать различными способами: предварительное введение этих веществ может синергетически усиливать эффект L-аспарагиназы. Введение этих веществ после аспарагиназы может антагонистично уменьшать влияние L-аспарагиназы.

Общая информация. L-аспарагіназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие ее влияния на функцию печени.

Антикоагулянты. Использование L-аспарагиназы медак может привести к сбоям в факторах свертывания. Это может способствовать склонности к кровотечениям и/или тромбоза. Следовательно, необходима осторожность при одновременном применении с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные средства.

Вакцинация. Принимая во внимание общую ситуацию, наиболее распространенные схемы комбинированной химиотерапии и базовое заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск серьезной инфекции. Таким образом, иммунизацию живыми вакцинами следует проводить как минимум через 3 месяца после окончания курса антилейкемічної терапии.

Особенности применения.

Следующие опасные для жизни ситуации могут возникать во время лечения L-аспарагиназой: анафилаксия, гипергликемическая состояния, которые можно лечить инсулином, и изменения коагуляционных свойств крови, что потенциально требуют заместительной терапии свежей плазмой для снижения риска кровотечения.

Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности.

Если развиваются аллергические симптомы, введение лекарственного средства необходимо прекратить немедленно. В зависимости от тяжести клинической картины введение антигистаминного средства, кортизона и в случае необходимости — стабилизирующих гемодинамику средств показано как контрмера.

В большинстве случаев лечение можно продолжать, переведя пациента на другой препарат L-аспарагиназы.

Если развиваются нарушения коагуляции, необходимо осуществить такие мероприятия, как описано в разделе «Побочное действие» (расстройства способности к коагуляции).

Перед началом лечения необходимо провести анализы электролитов, определить значение почечной задержки, трансаминаз, сахара и белка крови.

После введения L-аспарагиназы сначала рекомендуется осуществлять частый контроль формулы крови, электролитов, веществ, которые обычно выводятся с мочой, сахара крови/мочи, показателей коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, антитромбин и Д-димер), амилазы и липазы сыворотки крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, и, при необходимости, ЛПОНП и ЛПНП, до нормализации показателей.

Измерения уровня аспарагиназы, похоже, является подходящим методом для исключения снижения эффективности или гиперчувствительности в связи с «тихой инактивацией».

Дальнейший контроль следует проводить в зависимости от клинического течения.

Контроль формулы крови и медицинский осмотр следует проводить с интервалами 4 недели в течение первого года после завершения лечения, на 2-й и 3-й год ежеквартально, а затем — каждые полгода.

После разведения готовый к применению раствор можно использовать в течение 6 часов. Он не предназначен для порционного применения. После открытия упаковки любую не используемую часть лекарственного средства необходимо уничтожить.

Нельзя применять этот препарат после завершения срока годности. Дата окончания срока годности указана на флаконе и внешней картонной упаковке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Не применять в период беременности или кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даже при применении по показаниям данное лекарственное средство может изменять способность больного реагировать до такой степени, что способность управлять машинами и работать с механизмами нарушается.

Способ применения и дозы.

Для уменьшения риска возможной IgE-обусловленной реакции гиперчувствительности, перед тем как начинать или возобновлять лечение, следует провести тест путем внутрішньокірної пробы (вместить 1 каплю готового к применению раствора на внутреннюю поверхность предплечья с использованием трубкоподібного инструмента и ввести с помощью иглы в эпидермис каплю с использованием стерильного шприца. Необходимо избегать кровотечения. Через 3 минуты каплю просушить. Через 20 минут оценить реакцию: если развивается покраснение и рубчик, лечение L-аспарагиназой следует отменить) .

Поскольку в литературе описаны не только IgE-обусловленные аллергические реакции, которые могут быть обнаружены с помощью тестов на коже, но также IgG - и IgM-обусловлена чувствительность, рекомендуется внутривенное введение тест-дозы перед внутривенным введением препарата (1000 МЕ внутривенно в виде кратковременной инфузии за 1 час перед началом терапии).

Средняя суточная доза для внутривенного введения детям и взрослым при монотерапии составляет 200 МЕ на 1 кг массы тела или 6000 МЕ на 1 м2 площади поверхности тела. Дозу можно увеличить до 1000 МЕ на кг массы тела или больше, в зависимости от индивидуальной клинической реакции. Применяли высшие разовые дозы (1500 МЕ/кг массы тела или 45000 МЕ/м2 площади поверхности тела и выше), особенно в схемах не ежедневного, а циклического введения (например, дважды в неделю). В этом интервале доз назначать только внутривенное введение.

В протоколах комбинированной химиотерапии Аспарагіназу 5000 (10000) медак следует назначать чаще всего с другими цитостатическими препаратами. В связи с этим следует применять специальные правила относительно дозирования, путей введения и срока (периода) терапии.

Средний интервал дозы для внутримышечного введения составляет 100-400 МЕ на 1 кг массы тела в сутки или 3000-12 000 МЕ на 1 м2 площади поверхности тела в сутки. Не более 5000 МЕ в 2 мл можно вводить в одно место инъекции. Если необходимо ввести более 5000 МЕ в виде однократной дозы, следует выбрать несколько мест инъекции.

Способ введения

Аспарагіназу 5000 (10000) МО медак должен вводить только опытный врач-онколог.

Для непрерывной внутривенной капельной инфузии рассчитанное количество L-аспарагиназы растворить в 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и ввести в течение нескольких часов.

Для растворения порошка: 2 мл (4 мл) воды для инъекций необходимо медленно влить по внутренней стенке флакона шприцем для инъекций (не следует направлять струю прямо или в порошок). Растворения содержимого осуществлять медленным вращением (следует избегать образования пены в результате встряхивания!). Готовый к употреблению раствор может иметь легкую опалесценцію.

Готовый к употреблению раствор можно вводить внутримышечно без дальнейшего разведения в зависимости от схемы лечения.

Продолжительность применения

L-аспарагіназу следует применять в схемах монотерапии или комбинированной терапии до завершения полного цикла лечения. Если развиваются побочные реакции или повреждения органов, которые являются противопоказаниями для введения L-аспарагиназы, следует рассмотреть прекращение лечения.

Дети.

Согласно показаний препарат может применяться детям.

Передозировка.

О случаях передозировки не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Побочные реакции.

Кроме иммунологических реакций на введенный чужеродный белок, лечение аспарагиназой также может приводить к нарушениям в органах и системах, где присутствует высокий уровень синтеза белка (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку L-аспарагіназу обычно следует применять в составе комбинированной терапии, часто бывает трудно разграничить побочные эффекты различных лекарственных средств.

Оценка частоты: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100,

Влияние на результаты анализов Распространенные — повышение уровня амилазы в сыворотке крови.
Со стороны системы крови Распространеныот легкой до умеренной миелосупрессии всех трех линий клеток. Расстройства коагуляции в результате нарушения синтеза белков; кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание или тромбоз. В случае мозговых проявлений: инсульт, судороги, потеря сознания; очень редко распространенные — гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы Распространенные — дисфункция ЦНС в виде возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутанности сознания, сонливости (умеренного ухудшения сознания), изменений на ЭЭГ (уменьшенная активность альфа-волн, повышенная активность тета - и дельта-волн); редко распространенные — потеря или серьезное ухудшение сознания до возникновения комы, возможно возникновение обратного лейкоенцефалопатичного синдрома; очень редко распространенные — легкий тремор пальцев.
Со стороны пищеварительного тракта Очень распространенныеснижение аппетита, тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея и снижение массы тела; распространенныеострый панкреатит, расстройства экзокринной функции поджелудочной железы с диареей; нераспространенные — паротит; редко распространенныегеморрагический или некротизирующий панкреатит, паротит; очень редко распространенныепсевдокісти поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом.
Со стороны мочевыводящих путей Очень редко распространенные острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи Очень распространены аллергические кожные реакции; очень редко распространенные один случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы Распространенные нарушение эндокринной функции поджелудочной железы с диабетическим кетоацидозом, гіперосмолярною гипергликемией; очень редко распространенные временный вторичный гипотиреоз, снижение уровня глобулина, который связывается с тироксином, гіпопаратиреоїдизм.
Метаболические нарушения Очень распространены изменения уровня липидов в крови (например, повышение или снижение содержания холестерина, повышение уровня триглицеридов, увеличение содержания фракции ЛПОНП и уменьшению содержания ЛПНП, повышение активности ліпопротеїнліпази), в большинстве случаев без клинических симптомов, повышение в крови уровня азота мочевины; нераспространенные — гиперурикемия, гипераммониемия.
Инфекции и инвазии Неизвестные — инфекции.
Общие нарушения и состояния в месте введения Очень распространенные — боль в месте инъекции, отек; распространенные — повышение температуры тела, боль (в спине, в суставах, в животе); очень редко распространенные — опасное для жизни повышение температуры (гиперпирексия).
Со стороны иммунной системы Очень распространены — аллергические реакции, включая эритему, крапивницу, затрудненное дыхание; распространенные — анафилактический шок, бронхоспазм.
Со стороны гепатобилиарной системы Очень распространены — изменения результатов печеночных проб (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз, аммиака, лактатдегидрогеназы, билирубина в сыворотке крови), жировая дистрофия печени, гипоальбуминемия, которые могут приводить к возникновению отеков; очень редко распространенные — единичные случаи холестаза, желтухи, некроз клеток печени.

Расстройства гемопоэза:

L-аспарагіназа может вызвать легкую или умеренную миелосупрессию, и все три линии клеток могут быть поражены. Терапевтические последствия обычно отсутствуют. Зарегистрированы единичные случаи гемолитической анемии

Расстройства коагуляции:

Вследствие нарушения синтеза белков, часто могут развиваться расстройства коагуляции крови в форме кровотечения и диссеминированного внутрисосудистой коагуляции или тромбоза, и риск тромбоза, похоже, повышается с течением времени после окончания лечения.

Однако, кроме L-аспарагиназы, сопутствующее лечение другими мієлосупресивними лекарственными средствами или непосредственно базовое заболевания могут быть причиной таких побочных эффектов.

Около половины всех серьезных кровотечений и тромбозов поражают мозговые сосуды и могут приводить, например, к инсульту, судорогам, головной боли или потери сознания.

В исследовании ALL-BFM 95, повышенный риск тромбоза был описан для детей с мутациями фактора V, резистентностью к активированного протеина C или снижением уровней протеина S, антитромбина III или протеина C в сыворотке, получавшие нативную аспарагіназу. У таких пациентов, по возможности, следует избегать применения катетеров центральных вен, поскольку это может дополнительно повышать риск тромбоэмболических осложнений. Как часть индукционной терапии острой лимфатической лейкемии, катетеры в центральных венах, по возможности, следует устанавливать только после завершения терапии L-аспарагиназой.

Нарушения коагуляции и фибринолиза могут выявляться при анализе крови, например, как падение уровней фибриногена, фактора IX, фактора XI, антитромбина III, протеина с и плазминогена, а также как повышение уровней фактора фон Вілебрандта, ингибитора активатора-плазминогена 1, фрагментов протромбина 1 и 2 и продуктов расщепления фибриногена (D-димеры).

Тромбоцитопения или сепсис повышают риск кровотечения.

Необходим регулярный контроль профиля коагуляции. Фибриноген может рассматриваться как параметр о - и антикоагуляційної системы. Если наблюдается заметное падение уровней фибриногена или ATIII, целеустремленная заместительная терапия представляется возможным. ATIII вводят в виде инфузии в дозе «100 — текущее значение% х кг массы тела». Фибриноген вводят в составе свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.

Расстройства нервной системы:

L-аспарагіназа может вызывать дисфункции ЦНС, которые обычно проявляются в форме возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутанности сознания и сонливости (легкое нарушение сознания) и, редко, в форме приступов и тяжелого нарушения сознания, включая кому.

Изменения на ЭЭГ могут возникать в форме пониженной активности альфа-волн и повышенной активности тета - и дельта-волн.

Следует исключить гипераммониемию, как возможную причину.

В очень редких случаях описан легкий тремор пальцев.

В отдельных случаях, может развиваться синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Он характеризуется на диаграммах МРТ оборотными (от нескольких дней до месяцев) повреждениями/отеком, прежде всего в заднем отделе мозга. Симптомы СОЗЛ в основном включают повышенное давление крови, приступы, головная боль, изменения ментального статуса и острое нарушение зрения (в основном, слепоту коркового генеза или гомонімну геміанопсію).

Зарегистрированные сообщения пациентов, у которых развивался СОЗЛ при применении схемы комбинированной химиотерапии, которая включала L-аспарагіназу. В таких случаях непонятно, был СОЗЛ вызванный L-аспарагіназ, сопутствующим препаратом либо базовым заболеванием. СОЗЛ лечат симптоматически.

Основные мероприятия в таких случаях заключаются в антигипертензивной терапии и лечении припадков противоэпилептическими лекарственными средствами. Также рекомендуется прекращение или уменьшение дозы иммуносупрессивных препаратов.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта:

Примерно у половины пациентов развиваются легкие или умеренные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как снижение аппетита, тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея и снижение массы тела.

Часто может развиваться острый панкреатит. Зарегистрированы отдельные сообщения о образования псевдокист (в течение 4 месяцев после введения последней дозы). Таким образом, соответствующее обследование (например, узи) необходимо выполнять в течение четырех месяцев после завершения терапии L-аспарагиназой. Поскольку точный патогенез неизвестен, могут быть рекомендованы только поддерживающие меры.

Геморрагический или некротизирующий панкреатит развивается редко. Зарегистрированы одиночные случаи с летальным исходом.

Один случай панкреатита с сопутствующим острым паротитом. Зарегистрированы сообщения о два случая описанного в литературе паротита, не связанного с панкреатитом. После прекращения лечения L-аспарагиназой, он исчезал в пределах нескольких дней. В исследовании, проведенном Chan с соавт. (2002), у 4-х детей развился паротит после лечения с применением терапевтических схем, включающих аспарагіназу.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей:

Острая почечная недостаточность может развиваться в отдельных случаях в ходе лечения по схемам, содержащих L-аспарагіназу. В таких случаях непонятно, является ли причиной L-аспарагіназа, сопутствующие препараты или базовое заболевания.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей:

Аллергические реакции могут проявляться в виде кожных реакций. Один случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) описан.

Эндокринные расстройства:

Обычно наблюдаются изменения эндокринной функции поджелудочной железы, которые проявляются в основном в форме аномального метаболизма глюкозы. Описаны как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно отвечают на введение экзогенного инсулина.

Гипотетическая причина заключается, с одной стороны, в уменьшении синтеза инсулина вследствие ингибирования синтеза белка, вызванного L-аспарагиназой, и, с другой стороны, в нарушении секреции инсулина или уменьшении количества рецепторов инсулину.

Факторы риска гипергликемии: возраст >10 лет, избыточная масса тела и синдром Дауна.

Таким образом, регулярный контроль сахара крови и мочи показан в ходе лечения L-аспарагиназой.

Временный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня глобулина, который связывается с тироксином, после применения аспарагиназы возникали в единичных случаях. Также зарегистрирован гипопаратиреоз.

Диарея может быть вызвана нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы.

Зарегистрированы отдельные случаи временного вторичного гипотиреоза и уменьшению содержания глобулина, который связывается с тироксином. Также описан гипопаратиреоз.

Расстройства метаболизма:

Иногда возникает независимое от дозы повышение содержания азота мочевины в крови, которое практически всегда указывает на передниркову метаболическую нестабильность. Иногда может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемия) и может развиваться гипераммониемия.

Наблюдались изменения уровня липидов в крови (например, повышение или снижение содержания холестерина, повышение уровня триглицеридов, увеличение содержания фракции ЛПОНП и уменьшению содержания ЛПНП, повышение активности ліпопротеїнліпази), что в большинстве случаев не проявляется клиническими симптомами и не требует изменений в лечении. Изменения также могут быть связаны с одновременным введением стероидов.

Если уровни значительно повышены (например, триглицериды >2000 мг/дл), целесообразно частое измерение через повышенный риск панкреатита.

Инфекции и инвазии:

Инфекции могут развиваться в ходе лечения по схемам, содержащих L-аспарагіназу. Невозможно определить, вызваны ли они L-аспарагіназ, базовым заболеванием или сопутствующе примененными препаратами.

Общие расстройства:

Повышение температуры тела может происходить через 2-5 часов после инъекции; температура обычно снижается без вмешательства. Боль (боль в суставах, боль в спине и боль в животе) обычно наблюдается в связи с аллергическими реакциями и панкреатитом. Опасное для жизни повышение температуры (гиперпирексия) наблюдалось редко.

Расстройства иммунной системы:

Могут образовываться специфические антитела к чужеродного белка L-аспарагиназы, которые иногда могут приводить к клиническим аллергических реакций, и которые также способны инактивировать L-аспарагіназу.

После введения L-аспарагиназы часто наблюдаются аллергические реакции (примерно у 20-35% пациентов) в ходе лечения и могут приобретать формы локальной эритемы, крапивницы, а также боли в месте инъекции. Может развиваться анафилактический шок и бронхоспазм (до 10% пациентов).

Вероятность аллергических реакций повышается с количеством введенных доз, но в отдельных случаях аллергические реакции могут развиваться даже после первой инъекции L-аспарагиназы.

Нейтрализующие антитела к L-аспарагиназы могут образовываться у некоторых пациентов без клинических симптомов гиперчувствительности. Однако, такие антитела могут приводить к более или менее быстрой инактивации и сопроводительного ускорения элиминации L-аспарагиназы («тихая инактивация»). Таким образом, рекомендуется измерение уровня L-аспарагиназы (подробнее в Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) или Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117-126 (2002) или, альтернативно, информацию о продукте для Теста Активности Аспарагиназы медак, MAAT).

Предыдущий внутрішньошкірний тест не исключает анафилактических реакций.

Если развиваются аллергические симптомы, введение препарата должно быть прекращено немедленно. В зависимости от выраженности симптомов, введение антигистаминного средства, стероидов и, возможно, стабилизирующего кровообращение препарата, показаны как контрмера.

В большинстве случаев лечение можно продолжать, переводя пациента на другой препарат L-аспарагиназы.

Расстройства гепатобилиарной системы:

Очень распространены изменения результатов печеночных проб. Обычно наблюдается независимое от дозы повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз сыворотки, ЛДГ и билирубина сыворотки.

Очень часто может наблюдаться ожирение печени. Зарегистрированы сообщения о редкие случаи холестаза, желтухи, некроза клеток печени и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Нарушение синтеза белка может приводить к падению уровня белков в сыворотке. Независимое от дозы падение уровня альбумина сыворотки возникает у большинства пациентов в ходе лечения. Похоже, что α2 - и β-фракции поражаются чаще, тогда как α1-фракция остается неизменной. Поскольку альбумин сыворотки важен для связывания и функции транспортировки некоторых препаратов, уровень альбумина сыворотки необходимо контролировать, особенно при применении комбинированной терапии. Отек может развиваться в результате гипоальбуминемии.

В ходе или после окончания лечения L-аспарагиназой, уровень амилазы в сыворотке может повышаться. В таких случаях, дальнейшее введение L-аспарагиназы проводить не следует.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (при температуре от +2 ºС до +8 ºС). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

АСПАРАГІНАЗА 5 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 5000 МЕ в стеклянных флаконах Тип I, укупоренных резиновой пробкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Допускается упаковка по 5 флаконов: 5 картонных коробок, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесена этикетка.

АСПАРАГІНАЗА 10 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 10000 МЕ в стеклянных флаконах Тип I, укупоренных резиновой пробкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Допускается упаковка по 5 флаконов: 5 картонных коробок, по 1 флакону в каждой, в полиэтилене, на который нанесена этикетка.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft für klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.