иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, фермента, который сильно подавляет Bcr-Abl-тирозинкиназу. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз клеточных линий, позитивных по Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с ХМЛ. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.
Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), с-Kit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ (GIST), что выражается в активации Kit-мутации.
Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность иматиниба обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных с ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие иматиниба при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг в 1-, 7-й и 28-й день применения.
Биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. При назначении иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
После применения внутрь 14С-меченого иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов. T½ иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.